作者：李晓明，陶秀梅，王晓丽，刘吉成
【摘要】 目的 研究离心造粒粉末层积法制备盐酸二甲双胍微丸。方法 采用多功能微丸包衣造粒机制备微晶纤维素空白丸芯和盐酸二甲双胍微丸，并且通过产率、粒径和粒径分布、堆密度、表面形态和圆整度、脆碎度和释放度对盐酸二甲双胍微丸进行质量评价。结果 以盐酸二甲双胍∶乳糖∶微晶纤维素=100∶5∶3的比例，主机转速150 r/min，喷浆泵转速20 r/min，供粉速度25 r/min，滚圆6 min，进行制备微丸，获得了很好的效果。结论 所制备的盐酸二甲双胍微丸圆整度好，粒径均匀，硬度合格，流动性好，释放完全，无骨架结构。
【关键词】 微丸 离心造粒 盐酸二甲双胍 骨架结构
ABSTRACT: Objective To prepare metformin hydrochloride pellets with centrifugal granulator by powder layering technique. Methods Metformin hydrochloride and MCC pellets were prepared by means of powder layering with the centrifugal granulation equipment and evaluated by yield percentage， angle of repose， bulk density， and friability. Results The preparation process parameters were optimized as follows: the ratio of metformin hydrochloride and lactose and MCC was 100∶5∶3， 150 r/min rotating speed of the centrifugal granulation， 20 r/min spraying serosity speed， 25 r/min purveying powder speed， and the time of spheronization was 6 min. Metformin hydrochlorid pellets were prepared under the condition. Conclution The metformin hydrochloride pellets had good appearance， uniform granulation diameter， standard rigidity， good fluidity and did not have the structure of cage by means of detecting dissolubility.
KEY WORDS: pellets; centrifugal granulation; metformin hydrochloride; structure construction of cage
盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride， MH)是一种双胍类口服降糖药物［1］，它有促进脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用，增强糖的无氧酵解等功效［2］。目前，临床上使用的二甲双胍主要有普通片剂、肠溶片和缓释片［3］。普通二甲双胍剂型因其半衰期短，生物利用度低，因此采用每日多次数、大剂量服药，这样患者常存在易忘服、漏服等缺点。通过剂型的改进可以达到减少给药次数，提高患者的顺从性等目的［4-5］。随着制剂技术的改进和提高，微丸以其独有的特点备受医药研发者的关注。微丸(pellet)是指直径约为1 mm，一般在500-1500 μm间的小球状口服剂型。它是一种由多单元组成的剂量分散型剂型，与由一个单元组成的单剂量剂型(如片剂)相比，具有外形美观、流动性好、释药稳定、生物利用度较高、局部刺激性小等优点，可以通过采用不同的材料对微丸包衣，达到防潮或缓控释作用。目前，微丸的制备装置主要有包衣锅装置、流化床装置、挤出-滚圆装置、离心造粒装置等。其中离心造粒法被广泛认为是较为新型、优越的微丸制备技术，与传统的包衣锅制丸，挤出-滚圆制丸相比具有降低操作时间和成本，操作灵活，包衣均匀，可自动化操作等特点［6］。本文采用离心造粒法制备了盐酸二甲双胍微丸，并对影响微丸质量的处方因素和工艺因素进行了初步考察，从而为进一步制备缓释微丸奠定了基础［7］。
1 仪器与试药
1.1 仪器
JBZ-300型多功能微丸包衣造粒机购自辽宁医联新药研究所，FT-2000A型脆碎度检查仪、RCZ-8B药物溶出试验仪、RZQ-8A溶出仪自动取样器均购自天津大学无线电厂，WFZ800-D2型紫外可见分光光度计是北京第二光学仪器厂生产。
1.2 药品
盐酸二甲双胍购自吉林省辽源市迪康药业有限责任公司，乳糖购自上海华茂乳制品厂，微晶纤维素(MCC)购自营口奥达制药有限公司，40-60目微晶纤维素空白母核由齐齐哈尔医学院医学科学研究所提供，批号为20070605，羟丙甲基纤维素是广州市医药物资供应公司生产。
2 方法和结果
2.1 空白丸芯的制备［8-9］
采用离心造粒法制备微丸时多以空白丸芯为底物制丸，故先制备空白丸芯。称取MCC 400 g放入离心包衣造粒机中，以水为润湿剂，按下列参数开动离心包衣造粒机：主机转速200 r/min，鼓风流量20×20 L/min，喷气流量15-20 L/min，喷气压力0.5 MPa，喷浆泵转速20 r/min，供粉速度20 r/min。以50 g/L羟丙甲基纤维素(5CP)水溶液为粘合剂，喷浆时间为4 min，滚圆时维持泵速20 r/min，滚圆时间为2 min，出锅后60 ℃烘干，筛分选取40-60目颗粒状母核。
2.2 含药微丸处方的筛选
2.2.1 粉末改性研究
称取40-60目的母核200 g，置离心包衣造粒机的料室内，另将盐酸二甲双胍原料药550 g和乳糖25 g、微晶纤维素25 g的混合粉末(120目)置固体加料斗内。制得的微丸圆整度差，颗粒间有大量盐酸二甲双胍原料药粉存在。原料药直接制备微丸不可行，尝试粉末改性以求提高微丸的载药量。盐酸二甲双胍原料药为白色结晶性粉末，将其进行粉碎加工，分别取80、100、200、400目药粉与原料药进行平行实验，观察制备微丸的圆整度、堆密度、休止角和粒径分布参数(表1)。结果发现原料药与加工后药粉的粉体学参数相差很大，即可能导致盐酸二甲双胍原料药直接制粒失败。而分别利用盐酸二甲双胍原料药与其80、100、200、400目药粉制得微丸，200目药粉制得的微丸亲水时间短，易于成丸，目标丸核收率较高(图1)。
2.2.2 粉料配比的筛选
采用粉末层积法制备含药微丸，粉末层积时粉末的亲水性对层积过程能否顺利进行至关重要。对盐酸二甲双胍中添加不同添加剂对其亲水性的影响进行测定。分别将药用辅料乳糖与微晶纤维素按1∶3、3∶5、1∶1、5∶3、3∶1比例混合，各取50 g，再加入到550 g盐酸二甲双胍中混匀，建立五种配方对200 g 40-60目的母核进行制备，考察不同配方混合粉末粉体学性质和经制丸后的微丸粉体学性质和粒径分布，测定结果见表2、表3和图2。表1 不同药粉的粉体学性质的比较（略）表2 不同粉料混合粉体学性质的测定结果（略）表3 不同粉料经制丸后的微丸粉体学性质的测定结果（略）
由表2、表3和图2得出，乳糖的加入可以改善混合粉末的亲水性，同时使粉末堆密度增大，但流动性相对降低，原因是乳糖在空气中暴露容易吸潮的缘故。由制粒过程观察和实验数据可知，有吸湿性的乳糖可改善粉末体系的亲水性和铺展性，制得的微丸圆整度提高，微丸堆密度增大，脆碎度减小，粒径分布较集中。实验中，药用辅料乳糖与微晶纤维素按5∶3比例混合，制丸后的微丸粉体学性质较好，目标丸核收率较高。
2.2.3 载药量对微丸质量的影响
分别取盐酸二甲双胍500、550、625、700、800 g，以MCC与乳糖比例为3∶5的混合辅料50 g对其进行稀释，取40-60目母核200 g制备，考察主药对混合粉末的亲水性和对微丸质量的影响(表4、表5、图3)。由表4结果可知，混合粉末中盐酸二甲双胍的量影响到粉末的亲水性，当用量低于625 g后，亲水时间变化不明显。表4 不同量药粉的亲水时间的比较（略）表5 不同量药粉经制丸后的微丸粉体学性质的测定结果（略）
由表5和图3实验结果可知，当含药量减少时，微丸的粒径分布变得集中，圆整度增高，脆碎度减小。含药量降低为625 g后，操作容易控制，得到的微丸质量也较好。故最终选择主药量与辅料混合粉末比25∶2为佳。
2.3 含药微丸的制备工艺
在母核制备成功后，将药物用层积的方法添加至空白母核上，使其有合适的载药量及大小适宜的粒径。常用的药物层积方法有两种：一种是药物从溶液、混悬液中连续层积在丸核上的液相层积法；另一种是干燥粉末喷加粘合剂层积在丸核上的粉末层积法。对于剂量较大的药物来说常用粉末层积法，由于盐酸二甲双胍微丸要求剂量为250 mg，相对较大，故选用粉末层积法来完成含药微丸的制备。
2.3.1 主机转速对粒径分布的影响
将盐酸二甲双胍药粉625 g、MCC 18.75 g和乳糖31.25 g混合均匀，置于供粉室中，以200g 40-60目MCC空白丸芯为母核，50 g/L羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，主机转速分别为120、150、200 r/min，其余工艺参数见
2.1。当微丸生长至20-24目大小时，停止加粘合剂，维持泵速20 r/min，继续滚圆4 min再出锅，60 ℃烘干即得含药微丸(图4)。
由图4可见，当主机转速为120 r/min时，大部分药粉随底盘转动，无翻滚动作，喷浆不能使其均匀润湿，且微丸与挡板的撞击力小，大的微丸不易破碎，故大的聚集块与粉末并存；当主机转速增至150 r/min时，因转速增加，增大了微丸与挡板的撞击力，大聚集块破碎而粒径变小，同时由于粘合剂与药粉混合均匀，使小于40目的细粉随之减少；主机转速继续增加至200 r/min时，聚集与破碎已趋于平衡，与150 r/min时比较，粒径变化已不明显。
2.3.2 喷枪喷雾条件对粒径分布的影响
将50 g/L羟丙甲基纤维素(5CP)水溶液用适量胭脂红染色，控制喷气压力分别为0.5、0.6、0.8 MPa，喷气流量10、15、20、22 L/min，喷浆泵速分别为10、15、20、25、30 r/min，将其喷至纸板上，喷枪口距纸板距离为10 cm，观察雾滴大小，评价喷枪喷雾效果。
结果表明，喷气压力在0.5-0.7 MPa间波动，在该压力波动范围内，对雾化效果影响不明显；雾化效果主要与喷浆泵转速和喷气流量有关。各条件下的雾化效果(“+”表示雾化效果好，雾化均匀，无明显大雾滴；“-”表示雾化效果不好，有明显大雾滴)(表6)。表6 不同喷气压力与喷浆泵速的雾化效果的比较（略）
当喷气流量大于20 L/min时，微丸在造粒锅中被吹散，使粘合剂直接喷到底盘上，易引起微丸之间粘结而聚集成块且喷浆液损失。故在控制粘合剂有好的雾化效果前提下，应尽量降低喷气流量。故本研究采用喷浆泵转速为20 r/min，喷气流量为15-20 L/min。
2.3.3 供粉速度对粒径分布的影响
将盐酸二甲双胍药粉625g、MCC 18.75 g和乳糖31.25 g混合均匀，置于供粉室中，以200g 40-60目MCC空白丸芯为母核，50 g/L羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，供粉速度调节在15、25、35 g/min，其余工艺参数见2.1。当微丸生长至20-24目大小时，停止加粘合剂，维持泵速20 r/min，继续滚圆4 min再出锅，60 ℃烘干即得含药微丸(图5)。
由图5可知，供粉速度对粒度分布有明显影响。供粉速度慢时(15 g/min)微丸过湿，使微丸相互间聚集，形成较多大颗粒；供粉速度快时(35 g/min)细粉增多，当粘合剂喷入时，细粉间聚结成颗粒，形成许多“假核”，粒径分布变宽；供粉速度合适时(25 g/min)，粒径增长均匀，微丸粒径集中在20-24目之间。
2.3.4 滚圆时间对粒径分布的影响
做3次实验，每次将盐酸二甲双胍药粉625 g、MCC 18.75 g和乳糖31.25 g混合均匀，置于供粉室中，以200g 40-60目MCC空白丸芯为母核，50 g/L羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，其工艺参数见2.1。当微丸生长至20-24目大小时，停止加粘合剂，维持泵速20 r/min，继续滚圆数分钟再出锅，60 ℃烘干即得含药微丸。其中，3次实验的滚圆时间分别为4、6、10 min，观察不同滚圆时间对微丸的影响(图6和表7)。表7 不同滚圆时间对微丸粉体学性质的影响（略）
图6和表7表明，滚圆时间对微丸的粒度影响较大，随着滚圆时间的延长，粒径分布变宽，粒径主要分布向小粒径转移，即大的粒子被打碎，小粒子增多。其圆整度、脆碎度稍减小，堆密度稍有增加，对休止角的影响不大。故最终选择滚圆时间6 min为佳。
2.4 制备工艺及处方的确定
经处方因素和工艺因素考察，确定盐酸二甲双胍微丸的制备工艺如下：将盐酸二甲双胍药粉625 g、MCC 18.75 g和乳糖31.25 g混合均匀，置于供粉室中，以200g 40-60目MCC空白丸芯为母核，50g/L羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂。按以下参数制备：主机转速150 r/min，鼓风流量20×20 L/min，喷气流量15-20 L/min，喷气压力0.5 MPa，喷浆泵转速20 r/min，供粉速度25 r/min。待药丸生长至20-24目大小时，停止加粘合剂，维持泵速20 r/min，继续滚圆6 min再出锅，60 ℃烘干即得含药微丸。制备三批成品(批号：20070621、20070622、20070625)，其质量评价结果为：20-24目收率为(95.67±0.09)%，堆密度为(0.781±0.04)g/mL，休止角为(29.40±0.24)°，脆碎度为(0.88±0.01)%。
2.5 微丸溶出度的测定［10-13］
根据中国药典2005年版第二部附录XC，采用第二法(桨法)，分别在10、20、30、40、50、60 min自动取样，分别测定含药丸芯(20-24目)在水，0.1 mol/L盐酸，pH 6.8磷酸缓冲盐溶出介质中的溶出度(图7)。由此可以看出含药丸芯在不同的溶出介质中20 min的释放度均达到75%以上，均释放完全。说明含药丸芯基本无骨架结构。
3 讨 论
由于盐酸二甲双胍为白色结晶，直接利用其原料药进行制备，结果制得的微丸圆整度差，颗粒间有大量盐酸二甲双胍原料药粉存在，收率较低。而将其粉碎加工成200目粉末后，制得的微丸圆整度好，颗粒间没有原料药粉存在，收率较高。
用离心造粒粉末层积法，制丸粉末的流动性和润湿性对粉末层积效果均有显著影响。粉末的润湿性关系到粉末在粘合剂表面的铺展，润湿性好，药粉在丸芯表面容易铺展，成球性好；润湿性差，在层积时颗粒易发生聚结。粉末流动性直接与粉浆比例的控制有关，流动性好，药物从供粉室中落下均一，粉浆比例容易控制，反之流动性不好，操作中需要不断调节喷浆速度或供粉速度，以达到较为理想的效果。
利用多功能离心造粒包衣机，采用离心造粒法制丸的工艺参数有：主机转速、喷气流量、喷气压力、鼓风流量、喷浆速度、供粉速度及造丸锅中搅拌刀和喷枪的位置。调节搅拌刀和喷枪位置及角度，搅拌刀的位置应使物料在造丸锅内呈涡旋状回转运动，使喷枪雾化扇面达到最大。
本文所制备的盐酸二甲双胍微丸圆整度好，粒径均匀，经溶出度检测，含药微丸在三种释放介质中20 min的释放度均达到75%以上，释放完全，含药丸芯基本无骨架结构。为进一步制备盐酸二甲双胍缓释微丸奠定了基础。
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