SSRIs抗抑郁药治疗首发重性抑郁症患者前后双侧额叶和海马1HMRS的分析

　　　　作者：高成阁，孙彦，孙亲利，丁辉，鱼博浪

【摘要】 　　目的 利用质子磁共振波谱分析(1HMRS)探讨首发重性抑郁症患者脑部神经生化物质的变化。方法 利用1HMRS测量21例首发重性抑郁症患者双侧额叶、海马N乙酰天门冬氨酸(NAA)、谷氨酸复合物(Glx)、胆碱复合物(Cho)、肌酸(Cr)和肌醇(mI)水平，计算NAA/Cr、Glx/Cr、Cho/Cr、mI/Cr，并与21例正常对照者(对照组)进行比较。选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)抗抑郁治疗3个月后再次比较病例组治疗前后NAA/Cr、Glx/Cr、Cho/Cr、mI/Cr的变化。结果 治疗前病例组左侧额叶NAA/Cr、右侧额叶Glx/Cr、NAA/Cr及左侧海马Glx/Cr、NAA/Cr较对照组降低；右侧额叶和海马mI/Cr较对照组升高；SSRI抗抑郁药治疗后病例组左侧额叶及海马NAA/Cr较治疗前升高，右侧额叶mI/Cr较治疗前降低。结论 重性抑郁症的病理机制可能与神经功能障碍、谷氨酸系统及第二信使系统异常有关，抗抑郁剂的疗效可能与改善神经功能及调整第二信使系统功能失调有关。

【关键词】 首发重性抑郁症；质子磁共振波谱分析；抗抑郁药

　　ABSTRACT: Objective To measure neurobiochemical changes in brain of first episode major depression (MD) patients. Methods Singlevoxel proton magnetic resonance spectroscopic (1HMRS) examination of bilateralis frontal lobe and hippocampus was conducted in 21 first episode major depression patients and 21 age， sex and educationmatched healthy controls. After this， major depression patients took selectivity serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for three months. Then， we examined the changes in NAA， Cho， Cr， Glx and mI in bilaterlis frontal lobe and hippocampus of patients. Finally， we compared the metabolism of the subjects with that of the controls. Results ① Bilateralis frontal lobe NAA/Cr， right frontal lobe Glx/Cr and left hippocampus NAA/Cr and Glx/Cr were significantly lower in MD patients than in the controls， but right frontal lobe and right hippocampus mI/Cr significantly were higher than those in controls. ② After treatment left frontal lobe and left hippocampus NAA/Cr significantly increased compared with pretherapy. Right frontal lobe mI/Cr significantly decreased. Conclusion Nerve cell activity disorder， abnormal second messenger and glutamicacid and glutamine may be involved in the pathogenesis of MD. Antidepressant can regulate abnormal metabolism and improve nerve cell activity.

　　KEY WORDS: first episode major depression; proton magnetic resonance spectroscopy; antidepressant

　　重性抑郁症是一种常见的、严重的、可残疾的慢性疾病， 其终生患病率为15%-20%[1]，由此造成的疾病负担位居精神疾病之首。然而，迄今为止其病因仍然不甚清楚，病理机制未完全明了。近些年，随着分子生物学和医学影像学技术的不断发展，精神疾病的神经病理机制的探讨成为研究的热点。目前，波谱分析(magnetic resonance spectroscopy， MRS)能够测量的活体内生化物质的变化明显早于脑内形态学的变化。由于对象选择、研究设备及操作技术等差异，研究结论不尽一致。本研究旨在探讨首发重性抑郁症患者与疾病发生密切相关的双侧额叶和海马在选择性5羟色胺再摄取抑制剂(selectivity serotonin reuptake inhibitors， SSRIs)治疗前后MRS的变化。

　　1 对象和方法

　　1.1 研究对象

　　病例组均系就诊于西安交通大学医学院第一附属医院门诊及住院的首发重性抑郁症患者，经SCIDI/P(修订的美国精神障碍诊断与统计手册第4版轴Ⅰ障碍定式临床检查患者版)检查，符合DSMⅣ重性抑郁症诊断标准；不伴有精神病性症状，未接受过任何抗抑郁药及电抽搐治疗，汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale， HMAD)17项评分总分＞17分，共21例。其中男性10例，女性11例，年龄19-55岁，平均年龄(35.61±14.02)岁，平均病程(11.85±9.12)月。正常对照组按照配对试验设计原则进行选择，性别、年龄、教育年限与其相配对的患者相当。1∶1配对。对照组系同期健康志愿者，HMAD17项评分总分<8分，共21人。其中男性10人，女性11人，年龄19-55岁，平均年龄(34.78±13.64)岁。两组年龄、教育年限比较无明显差异(P>0.05)。所有受试者均签署知情同意书。

　　1.2 1HMRS检查

　　所有检查均在Philips gyroscan intera 1.5 T超导型磁共振扫描系统上进行。常规扫描使用头线圈，自旋回波，扫描序列包括T1WI(TR/TE=476/15ms)轴位和矢状位，T2WI(TR/TE=3647/100ms)轴位，层厚5mm。1HMRS采用快速T2WI轴位及冠状位定位，层厚为5mm，无间隔。双侧额叶VOI定位于双侧侧脑室前脚的前方，双侧额叶及海马VOI体素大小均为8cm3。采用点解析波谱序列(PRESS)，TR=2000ms，TE=135ms，激励200次，采集次数128次，接收/发射增益调节、体素内匀场、水抑制和无水扫描均由自动扫描程序完成。用飞利浦仪器公司提供的软件包测量NAA、Cr、Cho、mI和Glx的峰下面积，计算NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr和Glx/Cr。

　　1.3 病例治疗方案

　　21例患者给予SSRIs(氟西汀5例、帕罗西汀16例)抗抑郁剂治疗，剂量20-40mg/d，部分患者合并苯二氮卓类药物改善睡眠。随访3个月，期间1例躁狂发作而退出，1例因随访结束后出现癔症发作，1例随访期间脱落，故治疗后参加复查的病例为18例。病例组治疗前后分别进行HAMD评定。整个研究中与病例相匹配的正常对照随病例的剔除而自动剔除。

　　1.4 统计学分析

　　采用SPSS11.5进行数据处理。病例组治疗前与对照组及病例组治疗前后各部位NAA/Cr、Cho/Cr、Glx/Cr、mI/Cr水平用配对t检验进行比较。病例组异常的神经生化物质与病程、疾病严重程度之间的相关性用Pearson相关性检验进行分析。

　　2 结 果

　　2.1 病例组与对照组1HMRS的比较 病例组左侧海马因图像质量欠佳，分析时自动剔除。因此，病例组治疗前、后及对照组左侧海马mI/Cr数据缺失。
　　
　　治疗前病例组左侧额叶NAA/Cr较对照组明显降低，右侧额叶Glx/Cr、NAA/Cr均较对照组降低，左侧海马Glx/Cr较对照组降低，右侧海马mI/Cr较对照组升高，均有统计学差异(P<0.05)；右侧额叶mI/Cr较对照组明显升高，左侧海马NAA/Cr较对照组降低，均有统计学意义(P<0.01，表1)。

　　2.2 病例组治疗前后MRS的比较

　　抗抑郁治疗后，病例组左侧额叶NAA/Cr较治疗前明显升高，右侧额叶mI/Cr较治疗前明显降低，左侧海马NAA/Cr治疗后较治疗前增加，均有统计学差异(P<0.05，表2)。表1 病例组与正常对照组双侧额叶和海马1HMRS的比较（略）表2 病例组治疗前后双侧额叶和海马1HMRS的比较（略）

　　2.3 病例组病程、严重程度与异常生化物质的相关性

　　病例组病程与右额叶NAA/Cr水平呈负相关(r=-0.53，P<0.05)。除此之外，未见病程、HAMD总分、HAMA总分与其他异常生化物质存在相关性。

　　3 讨 论

　　3.1 病例组治疗前后NAA/Cr的变化

　　YidizYesiloglu等[3]荟萃分析发现成年抑郁症患者基底节、额叶NAA无明显异常。本研究发现病例组双侧额叶白质NAA/Cr降低，与先前的研究结果不尽一致。原因之一可能与研究部位及病例选择不一致有关。先前对额叶的研究大多定位于皮质，未发现NAA/Cr的变化，而本研究则以白质为主。NAA一直是公认的神经元标志，近来发现表现为白质退性行病变的Canavans病NAA增加，另一些与白质相关的神经系统病变中可见NAA可逆性降低，及其可在神经元和神经胶质细胞之间循环，故而推测NAA的功能可能与髓鞘的形成和维持有关，可能更为广泛地反映神经功能的变化。NAA/Cr的降低可能系髓鞘形成减少或维持障碍，以往的研究因未发现额叶皮质NAA存在明显的异常而认为神经元无改变。我们可以推测重性抑郁症患者额叶损害可能是由于髓鞘形成或维持障碍所致的神经功能的改变。进一步需要进行大样本的研究来验证该结论。本研究发现左侧海马NAA/Cr的降低，而右侧海马NAA/Cr较正常对照无明显变化，提示重性抑郁症患者左侧海马存在神经元损伤。既往有学者发现抑郁症患者左侧海马是萎缩的关键部位[45]，该项关于海马结构的研究似乎更支持我们的研究。但是，由于相关部位的1HMRS研究较少，所以应谨慎对待这样的解释。
　　
　　SSRIs治疗后左侧额叶和海马NAA/Cr增加，右侧额叶NAA/Cr的变化尽管无统计学意义，但也呈增加趋势。额叶与海马NAA/Cr增加的机制可能不一样。额叶NNA的增加可能是由于神经胶质细胞功能改善所致。先前的研究证实抗抑郁药能够增加胶原性神经营养因子mRNA的表达，从而改善胶质细胞功能以增加神经胶质细胞表达NAA[6]，海马则可能是通过神经元的可塑性增加和细胞的存活和功能增强所致。

　　3.2 病例组治疗前、后Glx/Cr的变化

　　本研究发现重性抑郁症患者右侧额叶Glx/Cr、左侧海马Glx/Cr较正常对照组明显下降(P<0.05)。Glx峰代表的是谷氨酸、谷氨酰氨复合物，Glx与正常体内存在于神经元神经胶质细胞之间的谷氨酸谷氨酰氨循环有关，谷氨酸的正常代谢依赖于神经元和神经胶质细胞功能的完整[78]，先前很多研究已经证实抑郁症患者额叶、海马存在神经元及神经胶质细胞数量的改变，Glx的改变正好与这种形态学的改变相一致。降低的Glx说明谷氨酸能系统功能异常。
　　
　　治疗后右侧额叶及左侧海马Glx/Cr较治疗前均无明显变化。既往研究表明，抗抑郁药物可以直接拮抗NMDA受体复合体，反复抗抑郁药物的使用可以使NMDA受体复合体的适应性发生改变，从而调整NMDA受体的功能失调，然而这里所指抗抑郁药主要是三环类药物[9]。本研究发现治疗后Glx/Cr较治疗前无明显变化是否与研究所用的抗抑郁药为非三环类药物有关，尚待进一步的研究。

　　3.3 病例组治疗前、后mI/Cr的变化

　　本研究发现病例组右侧额叶和海马mI/Cr明显增高。肌醇作为第二信使可以影响多种神经递质系统之间功能的平衡，从而在调整神经信号和其下游的细胞分子反应中起到重要作用。同时，mI与乙酰胆碱、谷氨酸盐及其他神经递质，可能在维护神经胶质细胞功能和调节突触活动中起重要作用[10]。mI的升高证实了第二信使系统失调在重性抑郁症的病理机制中发挥作用。
　　
　　治疗后右侧额叶mI/Cr降低，而右侧海马mI/Cr变化不明显。Frey等也发现额叶mI/Cr经抗抑郁药治疗后能够降低[11]，这与我们的观察结果一致。抗抑郁药物可以通过影响神经递质、受体功能间接影响第二信使系统，这可能就是治疗后mI变化的原因。药物对于生化物质的改变是否存在部位的差异以致于右侧海马mI/Cr改变不甚明显。该点尚不清楚，还有待进一步的研究。

　　3.4 病例组治疗前、后Cho/Cr的变化

　　尽管先前有的研究发现抑郁症额叶Cho/Cr升高，海马Cho/Cr降低，但是我们的研究没有发现其与正常对照存在差异，提示抑郁症可能不存在膜代谢异常。这样的结果也可能是由于样本量较小的原因所致，故有待进一步的研究。
　　
　　本研究发现病例组病程与右额叶NAA/Cr水平负相关(r=-0.53)，先前的研究未发现这样的关联。我们在其他部位也未发现病程与NAA/Cr水平的关系，因此不能简单认为两者之间肯定存在关联。

　　抑郁症的发生可能是神经功能障碍、谷氨酸系统及第二信使系统异常等多层次、多方面综合作用的结果，抗抑郁剂的疗效可能与其改善神经功能及调整第二信使系统功能失调有关。但是，鉴于目前研究设备性能差异、研究者采集部位及采集方法不一致，研究结论不尽一致。随着高场强MRI/MRS一体化装置的问世，MRS的采集方法将得到进一步的改善，脑内更多区域的同时采集成为可能，进一步大样本、重复性研究将使我们更加明确抑郁症的病理机制。

参考文献

　　[1]Nolan CJ， Moore GJ， Madden R， et al. Prefrontal cortical volume in childhood onset major depression [J]. Archives of General Psychiatry， 2002， 59(2):173179.

　　[2]胡军武，冯定义，邹明丽. MRI应用技术 [M]. 武汉：湖北科技出版， 2003:187191.

　　[3]YidizYesiloglu A， Ankerst D. Review of 1H magnetic resonance spectroscopy findings in major depressive disorder: A metaanalysis [J]. Psychiatry Research: Neuroimaging， 2006， 147(1):125.

　　[4]Sala M， Perez J， Soloff P， et al. Stress and hippocampal abnormalities in psychiatric disorders [J]. Europ Neuropsychopharmacol， 2004， 14(5):393405.

　　[5]Rusch BD， Abercrombie HC， Oakes TR， et al. Hippocampal morphometry in depressed patients and control subjects: relations to anxiety symptoms [J]. Biol Psychiatry， 2001， 50(12):960964.

　　[6]Hisaoka K， Nishida A， Konda T， et al. Antidepressant drug treatments induce glial cell linederived neurotrophic factor (GDNF) synthesis and release in rat C6 glioblastom a cell [J]. Neurochem， 2001， 79(1):2534.

　　[7]Gallo V， Ghiani CA. Glutamate receptor in glia: New cell， new inputs and function [J]. Trends Pharmacol Sci， 2000， 21(3):252258.

　　[8]Shen J， Rothman DL. Magnetic resonance spectroscopic approaches to studying neuronal: Glial interactions [J]. Biol Psychiatry， 2002， 52(9):694700.

　　[9]李晓白，黄继忠，王祖承. 抑郁症与谷氨酸传导 [J]. 中国新药与临床杂志， 2005， 24(8):601603.

　　[10]Haydon PG. GLIA: listening and talking to the synapse [J]. Nat Rev Neurosci， 2001， 2:(2)185193.

　　[11]Frey R， Metzler D， Fischer P， et al. Myoinositol in depressive and healthy subjects determined by frontal1Hmagnetic resonance spectroscopy at 1.5 tesla [J]. Psychiatry Res， 1998， 32(4):411420.