作者：张宝红 刘改云 王光耀
【摘要】 目的：为探讨普罗布考对颈动脉粥样硬化斑块的影响。方法：对50例冠心病患者采用彩色多普勒仪测定口服普罗布考12周前、后颈动脉粥样斑块的大小，同时，检测服药前、后血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。结果：12周后，颈动脉粥样斑块明显缩小。普罗布考对甘油三酯无明显影响，但是血清总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇均明显降低。结论：普罗布考可稳定或缩小颈动脉粥样斑块，对冠心病的防治具有重要的临床意义。
Abstract Objective: To explore the effect of Probucol on carotid atherosclerosis plaque. Methods: Carotid atherosclerosis plaque were measured by color Dopplar in 50 patients with coronary heart disease 12 weeks before and after administration of Probucol(orally). Meanwhile， serum total cholesterol(TC)，triglyceride(TG)，high density lipoprotein cholesterol (HDL-C)and low density lipoprotein cholesterol (LDL-C)were determined as well by routine. Results: At the end of 12 weeks， the carotid atherosclerosis plaque decreased markedly. Probucol did not change serum levl of TG， but the serum levels of TC and LDL-C were significantly lowered. Conclusion: Probucol may stabilize or decrease carotid atherosclerosis plaque， which is of great clinical significance for prevention and treatment of coronary heart disease.
Key words Probucol; Atherosclerosis; Plaque
冠心病是我国最常见的心血管疾病。目前已知，影响冠心病发生与发展的因素很多，但是，高血脂症特别是高胆固醇血症是引发动脉粥样硬化、冠心病及脑血管疾病的主要原因。因此控制胆固醇水平，防止动脉粥样斑块破裂和发展，尽可能逆转或消除动脉粥样斑块，对防治冠心病有十分重要的意义。已有研究表明，冠状动脉与颈动脉所发生的粥样病变具有良好的相关性[1]。本研究旨在观察普罗布考对颈动脉粥样斑块消退作用的影响。
1 对象与方法
1.1 研究对象 病例来源于2007年3月至2008年5月经多普勒超声检查发现的50例存在颈动脉粥样斑块的门诊及住院冠心病患者。其中男35例，女15例，年龄36～79岁，平均62.49岁。冠心病诊断依据WHO标准。其中36例为陈旧性心肌梗死。高甘油三酯血症3例，高胆固醇血症21例，混合型高血脂症20例，血脂正常者6例。合并高血压者21例，合并糖尿病者4例，肝、肾功能明显异常或心电图Q-T间期明显延长者不列入本研究组内。
1.2 检测方法 所用仪器为日本东芝株式会社Power vison 6000 SSA-370A彩色多普勒仪，用11 MHz的高频线阵探头于颈总动脉、颈内动脉处探测，了解斑块的大小、部位及回声强度，分别测量每个斑块的三条直径，由一名专科超声医师负责对每例患者进行治疗前后颈动脉斑块测定。根据斑块的超声改变，分为低回声组、混合性回声组及强回声组。血脂测定用日本产日立牌7060全自动生化分析仪进行。试剂盒由北京利德曼生化技术有限公司提供。分别于治疗前后空腹采肘静脉血，检测血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肝功能、空腹血糖、血肌酐及尿素氮。
1.3 服药方法 50例患者均停服其他降脂药，选用河北省承德普宁制药厂提供的普罗布考片(商品为畅泰)，连续服用12周(其中1例连续服药16周)，每日2次，每次0.5 g。其次，所有患者均服用硝酸盐类药物及阿司匹林，高血压病或糖尿病患者分别口服降血压药及控制血糖的药物。
1.4 统计学处理 各项数据用x±s表示，治疗前后比较用t检验，以P&<0.05判断差异有统计学意义，由计算机SPSS10.0统计软件完成。
2 结果
2.1 动脉粥样硬化斑块数量 对50例入选患者检查发现，双侧颈总动脉有粥样斑块者32例，单纯右侧者6例，单纯左侧者12例。左侧颈动脉斑块数量为48个(其中4例左侧颈总动脉处有2个斑块)，右侧颈总动脉斑块数量为40个(其中2例右颈总动脉处有2个斑块)，共计88个斑块。大多数斑块位于颈总动脉膨大处，少数位于颈总动脉后壁或前壁，这与该部位易于形成涡流，产生较大的剪切应力有关，而且左侧斑块较右侧者为多，这与左侧颈动脉压力较大，血管内膜受血流冲击较大有关。
2.2 普罗布考对斑块的影响 服用普罗布考前，颈动脉斑块大小为(51.66±29.76)mm，服药12周后斑块大小为(18.29±10.93) mm。88个斑块中低回声斑块为42个，混合性回声斑块为28个，强回声斑块为18个。用药12周后发现，普罗布考对低回声及混合性回声斑块消退作用较明显，而对强回声斑块几乎无效。详见表1。表1 普罗布考对不同类型粥样斑块的影响
2.3 普罗布考对血脂的影响 服用普罗布考前后通过对血脂水平检测结果分析发现，普罗布考有明显的降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的作用，对高密度脂蛋白胆固醇亦有一定降低作用，但较前二者差，对甘油三酯无效。详见表2。表2 普罗布考对血脂的影响
另外，对用药前后患者空腹血糖、肝功能及血肌酐、尿素氮的检测结果发现，普罗布考对上述化验指标无明显影响，用药前后心电图对比分析，Q-T间期无明显变化。4例糖尿病患者继续服用原有的降血糖药物，空腹血糖控制基本满意。
3 讨论
国际大规模的临床研究结果已表明，血浆胆固醇尤其是低密度脂蛋白胆固醇升高，是动脉粥样硬化发生和发展的必备条件，积极治疗高胆固醇血症，能延缓冠状动脉粥样病变的发展，改善患者的预后。稳定易损斑块，减少斑块破裂，防止血栓形成是冠心病的主要治疗原则。应用颈动脉超声检查所作的大规模流行病学调查发现，颈动脉粥样硬化的发病率与冠心病发病率密切相关，而且两者有许多共同的危险因素[2]，颈动脉粥样硬化可预示心血管死亡和非致死性心肌梗死，颈动脉内中膜厚度可预示冠心病[3]，所以加强对颈动脉粥样斑块的研究有助于冠心病的防治。普罗布考作为一种新型的具有抗氧化作用的降血脂药，其降胆固醇作用及预防动脉粥样硬化的作用已被基础及临床研究证实[4-6]。但是是否具有消退动脉粥样斑块的作用，这方面的研究较少[7]。本研究结果表明，普罗布考可明显降低TC及LDL-C水平，缩小颈动脉粥样硬化斑块，其中对低回声及混合性回声斑块作用较明显，而对强回声斑块无明显作用。说明普罗布考具有抑制斑块内平滑肌细胞增生及消除斑块内脂质的作用，但对含钙盐较多的强回声斑块无效。普罗布考通过对羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶的竞争性抑制而降低胆固醇的合成。并通过增加细胞表面LDL受体的活性而促进TC的分解代谢，从而增加TC的清除[8]。LDL-C的降低，造成斑块内外胆固醇浓度梯度，有利于斑块内脂质的清除，减少泡沫细胞的形成。该药消除动脉粥样斑块的作用机理，除了可以降低TC，减少脂质浸润外，更与其抗氧化作用有关。现有资料表明，冠状动脉损伤可产生大量氧自由基(oxygen free radicals， OFR)，而OFR可对LDL-C有氧化修饰作用。氧化修饰的LDL(OX-LDL)易被巨噬细胞摄取并降解，促进了泡沫细胞的形成。由于泡沫细胞内大量脂质堆积，加速了动脉粥样硬化并最终形成了粥样斑块，同时OX-LDL还可趋化血管平滑肌细胞向内膜下迁移，促进血管壁平滑肌细胞的增生[9]。普罗布考作为一种抗氧化剂可抑制血管壁损伤时产生OFR[10]，可抑制LDL-C的氧化修饰[11]，具有转运及清除斑块内过氧化脂质的作用，并抑制巨噬细胞摄取OX-LDL，从而阻止巨噬细胞向泡沫细胞的转化[12]，减少粥样斑块内脂质堆积，对抗血管平滑肌增生，从而稳定粥样斑块，促进动脉粥样斑块的消退。
通过用药前后对照观察，普罗布考不良反应较少，对肝、肾功能及空腹血糖无明显影响。50例中无1例发生Q-T间期延长，仅1例发生腹胀，1例轻度头晕，但均不影响继续治疗，这是该药的特点之一，特别是对合并肝功损害的患者，不影响治疗。
需要说明的是，普罗布考有轻度降低HDL-C作有用，与文献报道一致。这一点与他汀类降脂药不同，由于普罗布考可增加胆固醇酯转移蛋白的浓度，使大颗粒HDL2中的胆固醇酯转移到LDL，从而使HDL2变为小颗粒的HDL3，结果使大颗粒HDL总重量降低，不但不降低HDL的抗粥样硬化作用，反而HDL3可吸收周围细胞的胆固醇酯至肝脏进行分解代谢而增强抗动脉粥样硬化的作用[13]。
总之，普罗布考可有效降低TC及LDL-C，并可对抗OX-LDL，降低OFR，稳定或减轻动脉粥样硬化斑块，且其不良反应少，对防治心血管疾病有十分重要的临床意义。
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