【关键词】 高脂血症 血管内皮细胞功能 实验 检测指标
高脂血症(Hypolipidemic)是血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)过高或血清高密度脂蛋白(HDL)过低的一种全身代谢异常，是现今严重危害人类健康的疾病。由于近年来对血管内皮细胞(VEC)生物学功能认识的不断深入，对高脂血症发病机制的研究除生化免疫指标外，重点已逐渐转向VEC功能障碍。本文拟对高脂血症与血管内皮细胞功能实验检测指标做一综述。
1血脂检测指标
高脂血症中常检测的血脂指标是TC、LDL-C、HDL-C、TG。近年来，血清载脂蛋白(Apo)和脂蛋白〔Lpc(a)〕也成为检测指标。一般认为，在诸多确认的危险因子中，血清胆固醇水平增高是唯一不需要其他危险因子协同而足以诱发和推进动脉粥样硬化（AS）发生发展的因素[1]。LDL通过跨胞作用进入血管内皮屏障后可与一氧化氮直接作用，抑制内皮依赖性血管扩张。LDL经氧化修饰后易于被巨噬细胞表达的清道夫受体识别，进而被其吞噬形成泡沫细胞，大量泡沫细胞聚集在内皮下即形成最早的AS病变——脂质条纹。脂质在内皮下沉积会干扰内皮细胞（EC）合成和释放内皮源性血管活性因子NO和PGI2，使凝血和纤溶系统失平衡，从而导致血栓形成。HDL被认为是防止AS损伤的保护因子，可通过参予TC的逆向转运，促进平滑肌细胞（SMC）及巨噬细胞TC的移出，抑制SMC的增殖速度，从而阻碍AS病变的形成。同时HDL还是一种重要的抗氧化物质，可减少超氧阴离子的生成，从而保护EC合成和释放的NO不受破坏，发挥其抗AS的作用。高TC血症是否是致AS的独立危险因素曾有过长期的争议，近年来大量流行病学的调查表明TG是AS、冠心病的独立危险因素。研究表明，高TG可以通过产生小而密的LDL（sLDL）、降低HDL、促进凝血过程以及加强脂蛋白的氧化修饰等途径促进AS的形成[2]。Apo是一类能与血浆脂质(主要是指胆固醇、甘油三酯和磷脂)结合的蛋白质，不仅对血浆脂蛋白的代谢起着决定性的作用，而且对AS的发生和发展也有很大的影响。Apo-A1是HDL最主要的蛋白成分，血清中Apo-A1缺乏或明显减少时，常伴有严重的低HDL血症，极易患AS。Apo-B100是参与构成VLDL、IDL和LDL的结构蛋白，参与脂质转运，在LDL代谢及AS的形成中起着极为重要的作用。七十年代中期科学家们发现并证实Lp(a)是一类独立于其他载脂蛋白代谢途径的具有特异抗原性的载脂蛋白，是动脉粥样硬化的危险因子，可以作为心脑血管疾病的一种独立的良好的危险因素指标[3-6]。
2血管内皮细胞舒张收缩因子
2.1 血清一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶（NOS）
NO是最重要的血管舒张因子，在内皮细胞内由一氧化氮合酶（NOS）催化产生，NO由内皮弥散到血管平滑肌，促使环磷酸鸟苷浓度升高引起血管平滑肌松弛、血管扩张。NO进入血液之后可以协同前列环素(PGI2)抑制血小板聚集，对抗血小板分泌的血栓素A2(TXA2)引起的血小板激活，防止血栓形成；此外NO还具有拮抗氧自由基、稳定溶酶体膜和细胞膜，增加血管致密性的作用。NOS为NO合成的关键酶，目前己确定有三种同分异构体，即神经型NOS(nNOS)、内皮型NOS(eNOS)和诱生型NOS(iNOS)[7]，前两种统称为结构型NOS(cNOS)。cNOS本身存在于细胞中，催化反应需Ca2+或钙调蛋白以及烟酰胺腺嘌呤二核甘磷酸（NADPH）的参与。正常生理情况下iNOS基本不表达，只有细胞受到如炎症或免疫等因素刺激时基因才转录产生iNOS，其反应不需要Ca2+或钙调蛋白的参与。NOS是一类同细胞色素P450样的酶，具有双重作用。一方面催化NO的合成，这一作用有赖于4氢生物蝶呤(BH4)作为辅因子的参与。后者将NADPH提供的电子传递到L-精氨酸的胍基氮以利于NO的形成。另一方面，当BH4缺乏时eNOS将催化产生O2和h3O2，通过氧化应激可导致内皮功能障碍。因此检测NO及NOS的变化可确定血管内皮损伤。
2.2 血浆内皮素（ET）、降钙素基因相关肽（CGRP）
ET是一组含有21个氨基酸残基的多肽家族。目前发现ET有3种异构肽，它们分别ET-1、ET-2、ET-3。由血管内皮细胞产生的是ET-1，具有广泛的生物活性，是迄今所知作用最强和持续时间最久的缩血管活性多肽，并具有促血管平滑肌细胞增殖和调节体内有关活性物质释放的作用[8]。ET主要由VEC分泌，在正常生理状态下，血浆ET浓度极低，在体内降解较慢，有利于维持血管的紧张性[9]。VEC损伤后，ET释放增加，促进平滑肌细胞(SMC)内DNA合成使SMC增生，促进粥样斑块形成和扩大。CGRP是目前体内最强的舒血管活性肽，含有CGRP的神经组织广泛分布于整个心血管系统中，其分布与血管联系紧密。CGRP对ET有生物学拮抗作用，正常情况下，ET/CGRP比值相对稳定，呈动态平衡。血脂异常时，ET/CGRP的比值可反映血管内皮的损伤。
2.3 血栓素A2（TXA2）和前列环素（PGI2）
近年来发现血小板和血管壁可分别合成和释放血栓素A2（TXA2）和前列环素（PGI2），二者平衡失调在动脉硬化发生中起重要作用。当动脉内皮细胞受损时，内皮下层胶原纤维暴露，激活磷脂酶A2，使血小板膜上的磷脂分解为花生四烯酸(AA)，游离的AA在环氧化酶的作用下转变为环内过氧化物(PGG2、PGh3)，后者可通过血小板内血栓素合成酶的作用，使其生成TXA2。TXA2在血小板中不能储存，一旦生成就被释放入血，因此血浆TXA2水平基本反映血小板在体内的活化程度[10]。PGI2主要合成于内皮细胞和血管平滑肌细胞，是由磷脂酶A2(PLA2)催化血管内皮细胞膜磷脂产生花生四烯酸(AA)经环加氧酶作用途径而生成。它通过激活腺苷酸环化酶导致细胞内环磷酞苷升高，具有扩张血管、抑制血小板聚集和其他血细胞粘附于血管壁上的作用。TXA2与PGI2的生物活性很强，作用完全相反，在体内形成一种非常精确的调节机制，对血小板粘附聚集、血管张力及血栓形成发挥重要的调节作用，是保护内皮细胞免受损伤的重要环节。若两者平衡失调则与AS等疾病的发生有关。TXA2和PGI2是血管内皮分泌功能的一对重要检测指标，但在血浆中很不稳定，而TXB2和6-keto-PGF1a是二者在血浆中的稳定代谢产物，因此测定血浆中TXB2和6-keto-PGF1a的水平能反映它们的合成量。
3 氧化与抗氧化指标
血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）的水平可反映机体氧化、抗氧化能力，即检测是否有保护VEC功能免受脂质过氧化损伤的作用。高脂血症时，机体抗氧化能力降低，氧自由基（OFR）产生增多，能够氧化破坏VEC的膜脂质、蛋白质、核酸等，从而在VEC功能损伤及AS发展过程中具有重要意义。MDA是氧自由基氧化细胞膜上磷脂形成的脂质过氧化物（LPO）的稳定存在形式，可反映机体内脂质过氧化程度。SOD是清除超氧阴离子自由基的一种重要的抗氧化酶，其活性代表体内氧自由基防御系统的水平。血脂升高时，脂质过氧化作用增强，MDA产生增多，SOD活性降低[10]。GSH-PX是动物体内的一种含硒酶，具有清除过氧化物和保护细胞免于过氧化损伤的重要作用。有报道指出GSH-PX对内皮细胞防御脂质过氧化物损伤起重要作用[11]。
4 血管细胞粘附分子
血液单核细胞进入内膜是AS早期事件之一，单核细胞在离开血流迁入内膜之前，需接触并粘附于内皮。VEC功能受损时，分泌释放出多种细胞因子如粘附因子、趋化因子等，与单核细胞相互作用，引导单核细胞粘附于内皮。现在已知循环血液中的细胞粘附分子（cAMS）是一类能介导细胞间以及细胞外基质粘附的蛋白，分属于5个家族。目前cAMS在AS发病机制中的作用日益受到关注，其中血管细胞粘附分子1(VCAM-1)属于cAMS的免疫球蛋白超基因家族成员。正常情况下，动脉内皮几乎没有或仅有少量的 VCMA-1表达，高脂血症则使其表达水平显著提高，这可能由于一方面血脂成分本身，尤其是氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）可诱导VEC表达VCAM-1，另一方面ox-LDL能抑制内皮NO的生成和释放而诱导内皮细胞表达ET，进一步诱导细胞粘附分子的表达。VCAM-1通过与血液单核细胞表面的整合素受体（VLA-4）结合，介导单核细胞粘附，并向内皮下迁移，迁移到动脉内膜的单核细胞转变为巨噬细胞，引导AS的进一步发展。
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