作者：王兴娟， 李佶， 邹琴娣， 靳岭
【摘要】 背景：更年期焦虑抑郁的发病率逐年上升。精神类药物对本病虽有不错的干预效果，但患者的依从性较差，因此，有必要寻找一种切实有效而又容易被患者接受的药物。目的：评价乌灵胶囊对女性更年期综合征伴抑郁、焦虑状态患者的临床疗效。设计、场所、对象和干预措施：收集就诊于复旦大学华山医院西医结合">中西医结合妇科、上海中医药大学龙华医院中医妇科以及复旦大学妇产科医院中医科门诊的更年期征合征伴焦虚抑郁的病例共96例。采用随机、阳性药平行对照的方法，64例为治疗组，口服乌灵胶囊；32例为对照组，口服更年安片。主要结局指标：两组在治疗前及治疗后第3周、第6周分别以Kupperman评分表、抑郁自评量表（Selfrating Depression Scale， SDS）及焦虑自评量表（Selfrating Anxiety Scale， SAS）进行评估。结果：治疗组和对照组的临床总有效率分别为89.66%(52/58)、76.67%(23/30)，Ridit检验显示治疗组总有效率更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后Kupperman评分均低于治疗前（P＜0.01）；两组治疗后的SAS和SDS的评分也显著改善（P＜0.01），经协方差分析，治疗组在用药第3周和第6周时SAS评分的改善程度优于对照组（P＜0.05，P＜0.01），治疗组用药第6周时SDS评分改善程度优于对照组（P＜0.05）。结论：乌灵胶囊和更年安片均适合于女性更年期综合征伴焦虑、抑郁状态的治疗。乌灵胶囊在某些时相对SAS和SDS评分的改善程度优于更年安片，在缓解抑郁和焦虑状态方面，乌灵胶囊疗效更好一些。
【关键词】 抑郁症， 更年期; 焦虑; 阳性平行对照; 随机对照试验; 乌灵胶囊
Objective: To evaluate the efficacy of Wuling Capsule (WC)， a Chinese herbal medicine， in treatment of female climacteric syndrome with depression and anxiety state.
Design， setting， participants and interventions: A total of 96 outpatients of female climacteric syndrome from Department of Gynecology of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Huashan Hospital， Fudan University， Department of Gynecology of Traditional Chinese Medicine， Longhua Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， and Department of Traditional Chinese Medicine， Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University were included. The study was designed as a randomized， positive drug parallel controlled trial. The patients were pided into WC group (64 cases) and control group (32 cases) and were orally administered Wuling Capsule and Gengnianan Tablet， respectively.
Main outcome measures: The efficacy was evaluated with Kupperman menopausal index (KMI)， Selfrating Depression Scale (SDS)， and Selfrating Anxiety Scale (SAS) before treatment， and after 3week and 6week treatment.
Results: The total response rate was 89.66% (52/58) in the WC group， which was superior to that in the control group ［76.67% (23/30)］. Ridit test showed that there was a significant difference between the two groups (P&<0.05). Kupperman score of the two groups decreased markedly after the treatment (P&<0.01)， but there was no statistical difference between the two groups. The scales of SAS and SDS in both groups were improved obviously after the treatment (P&<0.01). Covariance analysis showed that the decrease of SAS score in the WC group was more significant than that in the control group after 3 and 6week treatment (P&<0.05， P&<0.01)， but the SDS score was improved more significantly in the WC group than in the control group after 6week treatment (P&<0.05).
Conclusion: Both Wuling Capsule and Gengnian’an Tablet are effective in treating female climacteric patients with depression and anxiety state. Wuling Capsule is more effective to alleviate depression and anxiety as compared with Gengnianan Tablet.
Keywords: depression， involutional; anxiety; positive parallel control; randomized controlled trial; Wuling Capsule
女性更年期综合征是指妇女在绝经前后，因卵巢功能逐渐衰退以及生殖内分泌变化而导致的多系统功能紊乱症候群。对其中明显伴有精神心理障碍的患者，临床上多加用精神类药物治疗，但其副作用使得应用受限，因此至今对于女性更年期综合征伴有抑郁、焦虑等心理障碍患者的治疗尚缺乏有效的手段。心理障碍在中医属情志病范畴，而中医药在七情致病的治疗方面有一定的优势。有报道更年安片治疗更年期综合征有较好的疗效［1］，亦有报道纯中药制剂乌灵胶囊对广泛性焦虑症［2］、抑郁症［3］、失眠症［4］、精神后衰弱状态［5］和神经官能症［6］等病症有一定疗效，为此本研究观察了乌灵胶囊对女性更年期综合征，特别是伴有抑郁、焦虑状态患者的疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 研究对象 2008年2～12月，收集就诊于复旦大学华山医院中西医结合妇科、上海中医药大学龙华医院中医妇科以及复旦大学妇产科医院中医科门诊的更年期综合征患者共96例。
1.1.2 纳入标准 （1）年龄40～60岁的女性。（2）符合更年期综合征诊断标准［7］。主诉为潮热、失眠、烦躁、乏力等，伴有焦虑或抑郁状态。（3）卵泡刺激素（follicle stimulating hormone， FSH）&>20 IU/L，雌二醇（estradiol， E2）&<80 μmol/L。
1.1.3 排除标准 （1）年龄40岁以下或60岁以上；（2）既往有高血压、心脏病、糖尿病史，或有其他严重的躯体疾病；（3）确诊有子宫内膜癌或乳腺癌；（4）确诊为精神科疾病；（5）有严重的自杀倾向。
1.2 研究方法
1.2.1 随机分组 使用信封法将纳入本研究的病例随机分为治疗组与对照组，其中治疗组64例，平均年龄（51.16±4.54）岁；对照组32例，平均年龄（51.57±4.37）岁。
1.2.2 治疗方法 治疗组给予乌灵胶囊（浙江佐力药业有限公司，批准文号为国药准字Z19990048，0.33 g/粒），每次3粒，3次/d。对照组给予更年安片（天津中新药业集团股份有限公司，批准文号为国药准字Z20013130，0.31 g/片），每次6片，3次/d。连续服药6周。
1.2.3 观察方法 两组分别在治疗前及治疗第3周和第6周进行Kupperman评分［8］、抑郁自评量表（Selfrating Depression Scale， SDS）及焦虑自评量表（Selfrating Anxiety Scale， SAS）评分［9］；
1.2.4 疗效标准 依照《中药新药临床研究指导原则(试行)》［10］。Kupperman女性更年期综合征指数评分=基本分×程度评分。疗效指数（%）=（治疗前积分值－治疗后积分值）/治疗前积分值×100%。显效：临床症状明显好转，疗效指数≥70%；有效：临床症状有所好转，30%≤疗效指数＜70%；无效：临床症状治疗前后无明显改善，疗效指数＜30%。
1.3 统计学方法 全部数据用SPSS 13.0统计软件包进行统计分析。计量资料用t检验，计数资料用χ2检验，等级资料采用Ridit检验；组间比较采用t检验，如果组间基线差异有统计学意义，则采用协方差分析。
2 结果
2.1 两组基线资料 在治疗过程中，治疗组脱落6例（4例不能及时复查，2例因胃痛、恶心不良反应退出），对照组脱落2例（不能及时复查）。最终治疗组58例，对照组30例完成疗程用于结果分析。随机试验流程图见图1。
两组病例年龄、绝经时间和生殖激素水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗组的病程最短0.5个月，最长为3年，平均病程约(1.5±0.9)年，对照组的病程最短0.2个月，最长为2.5年，平均病程约（1.3±0.8）年，统计结果表明两组病例基线资料具有可比性。见表1。
图1 受试者流程图（略）
Figure 1 Flow diagram of this randomized trial
表1 两组基线资料（略）
Table 1 Baseline data of the two groups
2.2 两组治疗前后Kupperman、SDS和SAS评分 Kupperman评分考核潮热出汗、感觉异常、失眠、焦躁、忧郁、头晕、疲倦乏力、肌肉骨关节痛、头痛、心悸和皮肤蚁行感11项症状。两组治疗第3周和第6周的Kupperman总分与治疗前比较，均显著降低（P＜0.01），两组治疗前和治疗后Kupperman总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗组Kupperman评分涉及的各项症状从治疗第3周起明显改善（P＜0.01）。对照组皮肤蚁行感从治疗第3周起有所改善（P＜0.05），治疗第6周时改善更为明显（P＜0.01）；其他症状评分在第3周时均明显改善（P＜0.01）。
SDS和SAS评分结果提示，两组患者治疗后的抑郁和焦虑症状均明显改善，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。在资料分析中发现，治疗组入选病例的焦虑、抑郁状态表现相对突出，初始SDS和SAS评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01，P＜0.05），组别和初始抑郁、焦虑状况对抑郁和焦虑评分的下降有显著影响，为此将初始抑郁、焦虑评分作为协变量，组别作为因素变量对两组治疗第3周及第6周症状改善情况进行协方差分析。结果发现，治疗组用药第3周和第6周时SAS评分改善优于对照组（P＜0.05，P＜0.01）；在用药第6周时SDS评分改善优于对照组（P＜0.05）。见表2。
表2 两组治疗前后Kupperman、SDS和SAS评分变化（略）
Table 2 Scores of Kupperman， SDS and SAS scales of the two groups before and after treatment
**P＜0.01， vs before treatment; △P＜0.05， △△P＜0.01， vs control group.
2.3 两组治疗前后临床疗效 根据Kupperman评分的改变程度，对患者的疗效等级作了考核。结果显示，治疗组和对照组的总有效率分别为89.66%（52/58）和76.67%（23/30），两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中治疗组58例中显效、有效、无效例数分别为15、37和6例，对照组分别为6、17和7例。
3 讨论
3.1 乌灵胶囊能有效改善更年期综合征的症状 中医认为更年期综合征的发生是由于肾气衰退，冲任脉虚，精血不足，阴阳俱虚，不能温煦濡养其他脏腑，以致脏腑功能紊乱，阴阳平衡失调。更年安片根据中医理论以补肾为切入点，选用熟地黄、生地黄、何首乌、麦冬、玄参、牡丹皮、泽泻、茯苓、珍珠母等药物，具有滋阴清热、除烦安神之功，在治疗更年期出现的潮热汗出、眩晕耳鸣、失眠、烦躁不安和血压不稳等症状方面有较好的疗效［11］，是当今广泛应用于临床针对更年期综合征治疗较理想的中成药，为此我们选用更年安片作为阳性对照。
乌灵胶囊是乌灵菌的提取物，为纯中药制剂，含有腺苷、多糖、甾醇类及谷氨酸、γ氨基丁酸、色氨酸、赖氨酸等19种氨基酸，还含有维生素和微量元素等多种成分。文献报道乌灵胶囊具有补肾健脑、养心安神、益气养血的功效，能够改善失眠、疲劳、抑郁、焦虑及神经官能症［12］，而这些症状在更年期妇女身上都有着或轻或重的表现，乌灵胶囊也具有补肾之功效，为此我们选用乌灵胶囊，对一组女性更年期综合征特别是伴有抑郁、焦虑状态的患者进行临床疗效观察。
Kupperman评分是目前通用的更年期综合征症状的量化评价方法。通过两组治疗前后Kupperman评分观察，结果显示两组的总分与治疗前比较，均显著降低（P＜0.01）。两组治疗前和治疗后Kupperman评分比较，差异无统计学意义，可见乌灵胶囊与更年安片一样能有效改善更年期综合征的症状。从两组临床疗效来看，治疗组显效和有效例数的比例比对照组更高，Ridit检验提示乌灵胶囊的疗效优于更年安片（P＜0.05）。
3.2 乌灵胶囊较适合伴有抑郁和焦虑状态的女性更年期综合征 实验研究发现乌灵菌粉在戊巴比妥协同作用下，能明显缩短小鼠睡眠诱导时间，延长小鼠的睡眠持续时间，减少小鼠自主活动次数，且能拮抗脑内多巴胺神经系统的异常兴奋。进一步研究证明，乌灵菌粉是通过提高小鼠脑组织对谷氨酸、γ氨基丁酸摄取量，增强谷氨酸脱羧酶的活性，增加抑制性神经递质γ氨基丁酸的合成，从而达到镇静效应。在抗焦虑抑郁状态研究过程中发现乌灵菌粉能提高小鼠在高架十字迷宫中的停留时间；能使小鼠爬梯次数不变，站立次数明显减少；减少戊四唑致惊厥评分并延长发作潜伏期；可增加慢性轻度应激小鼠的蔗糖水饮用量，增加其自发运动量，减少强迫游泳绝望反应时间和寻找平台的时间，并可升高小鼠体温。这一系列研究工作提示乌灵菌粉能改善焦虑和抑郁效应［13］。
SDS和SAS是评价抑郁症状和焦虑症状程度的有效工具。通过比较SDS和SAS评分，观察到两组患者治疗后的焦虑和抑郁症状均有明显改善，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。
在资料分析中发现治疗组的入选病例以焦虑、抑郁状态表现相对突出，初始SDS评分、SAS评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01，P＜0.05），为此采用协方差统计方法分析，结果发现在治疗后第3周和第6周，治疗组在改善SAS评分方面优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）；在治疗后第6周，治疗组改善SDS评分的效果优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
不同时相的SAS和SDS评分改善结果显示，在缓解焦虑和抑郁状态方面，乌灵胶囊疗效更好一些，或者说乌灵胶囊更适合于焦虑、抑郁状态比较明显的更年期综合征患者。
更年期妇女肾阴虚衰，肾水匮乏，不能上济于心，以致心火独亢，扰乱心神；阴精不足，心血化生失源，又致心神失养。中医学有心主神明之说，认为心能主司人的精神、意识、思维以及心理活动等，心神受扰、心神失养致使心无所倚，神无所归，临床上表现为失眠、烦躁不安、心悸惊恐、遇事善忘等焦虑、抑郁状态。乌灵胶囊具有补肾养心之功效，可帮助交通心肾，实现水火相济，从而缓解更年期妇女的焦虑、抑郁等心理障碍。
3.3 乌灵胶囊症状改善与用药时间的关系 本研究对两组治疗后第3周及第6周症状改善情况进行协方差分析时发现，在治疗后第3周和第6周，治疗组在改善焦虑状态方面优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；在治疗第6周时，治疗组改善抑郁状态的疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。乌灵胶囊改善焦虑状态的起效时间相对较早，对改善抑郁状态起效时间相对滞后，设想本研究观察时间仅为6周，假如继续用药，随着用药时间的延长，或许其疗效会有上升的空间，这问题有待进一步研究。
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