基于数学方法的中医“阳虚证”与临床文献中客观指标的关联分析

　　　　 作者：金锐， 林茜， 刘森茂， 赵茜， 张倩， 张冰

【摘要】 　　目的：通过研究中医阳虚证临床研究文献，对阳虚证临床客观指标进行数理分析，为阳虚证客观实质的探索提供新思想和新方法。法：以中国学术期刊全文数据库（CNKI）和中文科技期刊全文数据库（重庆维普）为数据源，“阳虚”、“虚寒”、“患者”、“病人”为关键词搜索临床研究文献，数据预处理后，运用“比值法”和“积分法”两种数学方法进行数据分析。通过数据计算得到诸多系统的若干生理生化指标在反映阳虚实质上的相对重要性值（比值法为P值，积分法为Q值），并进行等级排序。结果：内分泌系统指标三碘甲状腺原氨酸和尿17羟皮质类固醇，免疫系统指标免疫球蛋白A，以及第二信使系统指标环磷酸腺苷与环磷酸鸟苷的比值，|P|值（或|Q|值）较大且P值（或Q值）为负值，提示上述指标在阳虚组的水平明显低于“非阳虚组”；血液流变学系统血浆渗透压、全血还原黏度和红细胞电泳时间等指标，|P|值（或|Q|值）较小，提示其在反映阳虚状态上表现出较小的重要性。结论：本研究采用的“比值法”和“积分法”分别具有高效性和稳健性的优点。通过对临床文献中与“阳虚证”相关的生理生化指标进行数据整理和挖掘，总结了不同指标在反映阳虚状态上的重要性，并对指标筛选提出了合理建议，为中医“阳虚证”实质研究提供了新思考。

【关键词】 阳虚; 文献整理; 比值法; 积分法

　　Methods: Based on the China National Knowledge Internet (CNKI) and Chongqing VIP databases， using “yang deficiency”， “deficiency cold”， and “patient” as keywords， we searched literature of clinical researches and used “ratiocomparison” and “integrationcomparison” to analyze objective data after data preprocessing. Relative importance value of physiological and biochemical parameters were reflected by P value calculated by ratiocomparison or Q value by integrationcomparison.

　　Results: With calculation of relative importance values of clinical indicators among various systems， we got the ranking of relative importance of different indexes. Triiodothyronine and urine 17hydorxycorticosteroid of endocrine system， immunoglobulin A of immune system， and the ratio of cyclic adenosine monophosphate to cyclic guanosine monophosphate， which had great |P| (or |Q|) values and negative P (or Q) values， had a clearly lower level in yang deficiency patients than in the control; hemorheological indicators such as plasma viscosity， whole blood reduced viscosity and erythrocyte electrophoresis time had small |P| (or |Q|) values. These indicators， however， showed less importance for reflecting yang deficiency.

　　Conclusion: Ratiocomparison method and integrationcomparison method employed in this study have merits of efficiency and robustness. After detailed compiling and mining of all available data， we have made reasonable advice on the most relevant index of yang deficiency for further study of the essence of this syndrome.

　　Keywords: yang deficiency; literature sorting; ratiocomparison; accumulation comparison

　　阳虚证是最常见的中医证候之一，也是临床治疗的重点。随着中医药研究的深入，阳虚证客观实质的研究既是中医现代化的需要，也是推广中医药的需要。近20年来，国内许多科研工作者在临床上从不同角度，对阳虚实质的内在变化进行了探讨［1］，积累了丰富的临床数据。但是，各学者的工作往往限于人体某一个系统或某一些指标，缺少对以往研究文献数据综合的整理与评价；而关于阳虚实质研究的综述性文章也多是列举各系统的指标变化，缺乏进一步的数学分析。因此，本文拟对临床文献中“阳虚证”患者的生理生化指标进行数据整理和挖掘。

　　1 资料与方法

　　1.1 文献学整理方法

　　本研究借鉴meta分析中文献收集及筛选方法进行文献整理［2， 3］。

　　1.1.1 资料来源

　　通过联机检索中国学术期刊全文数据库（China National Knowledge Internet，CNKI）和中文科技期刊全文数据库（重庆维普），并追溯文献，辅以手工检索收集国内1978年1月至2008年12月的中医“阳虚证”临床研究型文献，检索词包括“阳虚”、“虚寒”、“患者”、“病人”。

　　1.1.2 文献纳入标准

　　（1）阳虚证临床客观指标研究型文献；（2）患者组及对照组的指标均值及标准差明确；（3）中医辨证分型标准明确。

　　1.1.3 排除标准
　
　　（1）动物实验类文献；（2）缺乏对照组或数据不完整的文献；（3）重复发表的文献；（4）会议报告、文摘、研究简报和信札。

　　1.1.4 提取的信息

　　（1）文献名称、发表年代；（2）检测指标；（3）试验组病例数、年龄、性别、指标数值，对照组例数、年龄、性别、指标数值；（4）原文献中的统计结果P值；（5）中医辨证分型标准；（6）西医诊断的疾病类型；（7）原文献研究结论。

　　1.1.5 文献预处理

　　对文献的预处理包括指标分类（第二信使系统、血液流变学系统、物质能量代谢系统、内分泌系统、免疫系统、微量元素、生物物理指标和其他）、统一单位和分组（阳虚组和“非阳虚组”，其中“非阳虚组”为正常组和阴虚组的合并）。

　　1.2 数理分析方法

　　1.2.1 概述

　　鉴于中医证候因素的多维复杂性，证候研究时症状或指标贡献度不能简单地以出现频数为依据［4］；同时，文献的间接分析使得掌握的数据信息具有不全面性和差异性。综合以上考虑，本研究数据分析所采用的数学方法应具有以下特点：（1）尽可能消除不同文献基准的差异以及不同指标的量纲差异；（2）对指标重要性鉴别的切入点不同于以往的频次统计，而是基于指标组间差异的大小；（3）数据分析结果中能够通过正号（负号）显示出阳虚组某指标水平高于（低于）“非阳虚组”；（4）尽可能降低数据噪音的影响。基于以上考虑，对现有统计方法进行适当调整，构造出比值法（ratiocomparison， RC）和积分法（integrationcomparison， IC）。

　　1.2.2 数据合并

　　由于“阳虚证”患者临床指标变化在一定程度上受疾病因素影响，而目前文献中研究对照组的选取不尽相同，故本研究将文献中正常组与阴虚组合并后的“非阳虚组”作为对照组，以尽量消除疾病因素的影响。
　　
　　对于某一指标来说，若以i±sv代表文献i中正常组数据，nv代表正常组例数；以i±sw代表该文献中阴虚组数据，nw代表阴虚组病例数（若文献中只有正常组，那么nw=0)，那么合并后的“非阳虚组”数据的均值i及标准差sy计算如下［5］：合并后均值计算公式为

　　i=nv×i+nw×inv+nw，

　　合并后标准差计算公式为

　　sy=∑nvj=1vi-i2+∑nwj=1wi-i2nv+nw=

　　sv2×nv+nvi-i2+sw2×nw+nwi-i2nv+nw，

　　合并后病例数ny=nv+nw。

　　1.2.3 比值法

　　对于某一个指标来说，若以A代表总阳虚组，其中文献i报道的阳虚组数据为ai=i±sx，B代表总“非阳虚组”，相应文献中的“非阳虚组”数据为bi=i±sy，由于相对误差能确切地表示近似值的近似程度［6］，我们就把相对误差(A-B)/B的数值定义为该指标在表现阳虚状态上的相对重要性P。具体步骤如下。

　　1.2.3.1 数据标准化

　　为方便不同文章及不同量纲之间的数据进行计算和比较，须将数据进行标准化。由于sx与sy接近，并且已知可以通过方差齐性检验，所以近似地把它们的算术平均数作为公共方差，即si=sx+sy/2。同时将ai与bi进行标准化，得到ai的形式为isi±1，bi的形式为isi±1。

　　1.2.3.2 加权求和

　　以临床病例数作为权数，对标准化后不同文章中报道的同一个指标“均数”进行加权求和。例如对于某一指标，以ni代表文章中阳虚组的临床病例数，加权求和得到如下计算值

　　A: ∑ini×isi; B: ∑ini×isi。

　　1.2.3.3 计算比值

　　加权后计算A-B与B的比值即P值为

　　P=A-BB=∑iniisi-∑iniisi∑iniisi。

　　1.2.4 积分法

　　对于某一个指标来说，若文献i报道的阳虚组数据为i±sx，临床病例数为nx，“非阳虚组”数据为i±sy，临床病例数为ny，由于在绝大多数文章中有nx+ny&>20，满足大样本的条件，故构造统计量U（U服从自由度为nx+ny的t分布）以反映方差不同时两组数据的差异。且在此条件下可以认为U近似服从正态分布，即各篇文献数据服从的U分布类型相同。接着构造符号秩统计量Q并用其来表示数据差异的显著程度［7］。具体步骤如下。

　　1.2.4.1 构造统计量U和N

　　Ui=i-isx2nx+sy2ny，

　　Ni=nx+ny。

　　1.2.4.2 计算符号秩统计量Q

　　假设某一指标出现在3篇文献中，分别计算出统计量为U1、U2和U3，对应的临床病例数分别为N1、N2和N3，考虑到临床病例数对统计结果的贡献，故将U1扩展为N1个相同的U1，同样方法处理U2和U3，这样得到∑iNi个数值。
　　
　　接着，U取绝对值，对这∑iNi个|U|进行等级排序（按从小到大排序）并按自然数编号（相同的数字取平均编号）。编号完成后，将各个U的正负号赋给对应的编号值，再分别求出正编号值之和Q+以及负编号值之和Q-，最后计算符号秩统计量Q并以其作为积分法结果。即：Q=Q++Q-∑iNi2。
　　
　　确定算法后，运用MATLAB 7.0编写程序，完成计算。

　　2 结果

　　2.1 检索结果

　　初检得到文献395篇。通过阅读文题和摘要，筛出符合要求的文献120篇，排除质量差及无法利用的文献等，最终纳入研究的文献为95篇。

　　2.2 数理分析结果

　　比值法与积分法都能够综合分析多篇文献数据，得到指标的阳虚组与“非阳虚组”间差异程度并排序。比值法计算得到的P值与积分法计算得到Q值就是指标在反映阳虚状态上的相对重要性值。|P|值（或|Q|值）大，表明阳虚组与“非阳虚组”的差异显著，提示该指标可能与阳虚实质的关联性强；同时，P值（或Q值）为正值提示阳虚组该指标水平高于“非阳虚组”，而P值（或Q值）为负值则提示阳虚组该指标水平低于“非阳虚组”。依据以上数学分析结果，再结合医学专业知识得出结论。
　　
　　对于比值法而言，统计学上|P|值没有固定的范围，但是医学上阳虚组与“非阳虚组”指标差异一般在10倍数量级以内，所以|P|值一般不会超过10；对于积分法而言，|Q|值最高时略大于0.5，而且随着样本量增大，最高值更加接近0.5。各系统指标相对重要性值见表1～8。表1 第二信使系统，表2 血液流变学系统，表3 物质能量代谢系统，表4 微量元素系统，表5 生物物理指标，表6 免疫系统，表7 内分泌系统，表8 其他指标（略）。

　　3 讨论
　　
　　阳虚，与阴虚相对而言，是指人体阳气不足而造成的脏腑功能衰退、机体抵抗力和应变力下降的病证。主要临床表现有畏寒怕冷、四肢不温、少气懒言和不欲饮食等。临床上多依据阳虚的脏腑分型进行辨证施治。但不论是心阳虚、脾阳虚还是肾阳虚，均体现阳虚证的共性。为了研究这种共性，我们忽略了“阳虚证”脏腑分型的差异，把辨证为心阳虚、脾阳虚、肾阳虚及心脾阳虚等的患者统一归为阳虚组。
　　
　　另外，证候本质研究中始终要注意分析证候特异性指标与疾病特异性指标［8］。即对于某些指标，疾病因素也是造成阳虚组与正常组差异的一个重要方面。例如与正常组比较，阳虚型慢性腹泻患者与阳虚型甲状腺功能低下患者的三碘甲状腺原氨酸的降低程度不同，后者的变化更为显著。又如患有肾脏疾病的阳虚患者，由于具有肾小球滤过与重吸收的障碍，所以尿免疫球蛋白G和尿白蛋白水平异常增高。诸如此类，均是由疾病的个性造成，而非阳虚证的共性。因此，我们将文章中相应的阴虚证组与正常组合并为“非阳虚组”。这种处理方式一方面尽可能地排除了疾病因素的干扰，另一方面提高了对照组例数，增加了统计结果的准确性与可靠性。
　　
　　对数据计算结果进行分析后，我们发现三碘甲状腺原氨酸和尿17羟皮质类固醇等内分泌系统的指标，免疫球蛋白A、免疫球蛋白G等免疫系统的指标以及环磷酸腺苷与环磷酸鸟苷的比值等指标，|P|值（或|Q|值）较大且P值（或Q值）为负值，提示上述指标在阳虚组的水平明显低于“非阳虚组”。
　　
　　微量元素系统中的锌/铜和镁，第二信使系统中的环磷酸鸟苷，能量代谢系统中的血尿素氮和乳酸与柠檬酸的比值，外周血白细胞糖皮质激素受体等指标，|P|值或|Q|值均较大，表明上述指标可以较为显著地反映阳虚状态，提示其变化可能与阳虚状态的实质更为接近。
　　
　　临床检测较为普遍的血浆渗透压、全血还原黏度和红细胞电泳时间等血液流变学指标，|P|值（或|Q|值）均较小，提示其在反映阳虚状态上表现出较低的重要性，因此将其作为阳虚状态的唯一分析指标是不合适的。同时，环磷酸腺苷的|P|值（或|Q|值）也很小，初步分析是由于国内的相关研究文献结论大多不同，甚至截然相反造成的。
　　
　　从表中结果可以直观看出，免疫系统、内分泌系统指标P值（或Q值）为负值的占绝大多数，提示阳虚状态下免疫系统功能低下、内分泌系统的功能也处于抑制状态；而表示血液流变性的指标中P值（或Q值）为正值的占绝大多数，提示阳虚状态下血液黏度有增加的趋势。
　　
　　本研究采用的比值法与积分法均能较好地实现从只有样本均值、标准差和临床病例数的文献数据中充分提取信息。其中，比值法高效，从样本中提取信息的能力较强，适用于样本量较小时使用；积分法稳健，能够尽可能减小数据噪音的干扰，适用于样本量大的情形。由于本研究选取资料的样本量有限，因此比值法略优。
　　
　　标准化处理使得不同量纲的数据具有可比性。而正常组与阴虚组合并后例数增加，有效样本量增大，并尽可能减小了疾病对指标差异的影响。本研究采用的数学方法具有一般性，可适用于各种文献整理、指标比较场合。
　　
　　数学语言由于具有客观性、科学性等特点，已经越来越受到广大学者的重视［9］。本研究通过对临床文献中与阳虚证相关的生理生化指标进行数据整理和挖掘，系统地总结了不同指标在反映阳虚实质上的重要性，并对阳虚证临床指标的筛选提出了合理建议，为进一步研究阳虚证的实质提供了一些思路。我们建立的适用于文献数据信息提取和分析的两种数学方法，也为复杂生物学数据的处理提供了新方法。

　　4 致谢
　　
　　感谢李敏、倪莉、赖永金、金勇男、崔一然在前期文献查阅工作中的努力，感谢徐徐在前期数学方法探索中的帮助。

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