胃癌证型与雌激素和孕激素受体蛋白表达的关系

　　 作者：施俊， 陆烨， 张璇， 王晓伟， 叶敏， 矫健鹏， 裴蓓， 魏品康

【摘要】 　　目的：探讨胃癌中医证型与雌激素受体（estrogen receptor， ER）及孕激素受体（progesterone receptor， PR）表达的关系。方法：72例胃癌患者术前按中医辨证分为6型，术后用免疫组织化学EnVision法检测胃癌组织ER与PR蛋白表达，观察不同证型预后因素与ER、PR蛋白表达的差异。结果：6种证型性别构成比较，差异有统计学意义（P＜0.01），女性患者多见肝胃不和、胃热伤阴、气血双亏，而男性多见瘀毒内阻、痰湿凝结、脾胃虚寒。6种证型病理类型构成（P＜0.01）、分化程度（P＜0.05）、浸润深度（P＜0.01）、淋巴结转移（P＜0.05）、远处转移（P＜0.05）、发生部位（P＜0.01）、TNM分期（P＜0.01）均不同。女性虚证比例较男性高，虚证恶性程度较高，虚实两证病变部位也不同。ER与PR的总阳性率分别为8.33%（6/72）和37.5%（27/72）。6种证型的PR表达差异有统计学意义（P&<0.01），以胃热伤阴表达最高，瘀毒内阻表达最低，虚证表达高于实证表达（P&<0.01）。6种证型间ER表达差异则无统计学意义。结论：胃癌各证型间存在PR表达差异，且与预后有关。PR可能是胃癌证型差异的物质基础之一。

【关键词】 胃癌; 证候; 雌激素受体; 孕激素受体

　　Results: The common syndromes in female patients with gastric carcinoma were disharmony between liver and stomach， yin impairment due to stomach heat， and insufficiency of both qi and blood; while in males， interior retention of stagnant toxin， interior retention of phlegm and dampness， and deficiencycold in spleen and stomach were common. Different TCM syndromes were related with gender (P＜0.01)， pathology (P＜0.01)， cell differentiation (P＜0.05)， infiltration depth (P＜0.01)， lymphaden metastasis (P＜0.05)， distant metastasis (P＜0.05)， and TNM stage (P＜0.01). Deficiency and excess syndromes were associated with gender (P&<0.05)， pathology (P&<0.05)， tumor location (P&<0.01) and TNM stage (P&<0.05). The deficiency syndromes were common in female patients. The total positive rates of ER and PR expressions were 8.33% and 37.5% respectively. There was a significant difference in PR expression among different TCM syndromes (P&<0.01). PR expression was significantly higher in the syndrome of yin deficiency due to stomach heat than in the other syndromes. The PR expressions in deficiency syndromes were significantly higher than those in excess syndromes (P&<0.01). No correlation was found between ER expression and different TCM syndromes.

　　辨证论治是中医诊治的核心，特定疾病的不同中医证型预示着其内在的病理生理变化与基因表达的差异，探明这些差异是探讨中医证候内涵的关键。国内外学者以不同的检测方法报道了胃癌病例雌激素受体（estrogen receptor， ER）及孕激素受体（progesterone receptor， PR）的阳性表达［1］，但表达率差异较大，究其原因，除检测方法不同外，可能ER、PR阳性表达只是部分胃癌的特性，属于胃癌的特殊群体，那么这一特殊群体与什么有关，雌、孕激素受体的表达差异是否是胃癌证型的物质基础之一是值得探讨的问题。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料

　　1.1.1 研究对象

　　2003年1月至2007年12月在上海长征医院外科接受手术治疗的胃癌住院患者412例。

　　1.1.2 诊断标准

　　412例患者皆由术后病理证实胃癌诊断。中医辨证方法参照1978年全国第一届胃癌学术会议北京市胃癌协作组制定的分型方法与胃癌中医证型文献研究结果［2， 3］分为6型：肝胃不和、瘀毒内阻、痰湿凝结、胃热伤阴、脾胃虚寒、气血双亏。其中脾胃虚寒、胃热伤阴、气血双亏为虚证，肝胃不和、瘀毒内阻、痰湿凝结为实证。

　　1.2 研究方法

　　1.2.1 试剂仪器

　　ER、PR兔抗人蛋白一抗，购自福州迈新生物技术开发公司；免疫组化EnVision试剂盒购自DAKO公司。
　
　　1.2.2 中医辨证

　　412例患者术前1 d由2名主治医师以上职称的医师同时辨证，记录辨证相关症状、体征、舌脉象等。采用主症次症打分法，具备主症2项，舌脉象基本符合，或者主症1项，次症2项，舌脉象基本符合即可。具体分型标准如下。（1）肝胃不和：主症为胃脘胀痛或窜及两胁，嗳气频繁，嘈杂泛酸；次症为呃逆呕吐，口苦口干，大便不畅；舌质淡红，苔薄白或薄黄，脉沉或弦细。（2）瘀毒内阻：主症为胃脘刺痛不移，胃痛日久不愈，大便潜血或黑便；次症为心下痞硬，吐血，皮肤甲错；舌质暗紫，可见瘀斑，脉沉细涩。（3）痰湿凝结：主症为胸闷痞满，呕吐痰涎，进食发噎，痰核累累；次症为腹胀便溏，面黄虚肿，口淡无味，乏力纳呆；舌淡红，苔滑腻。（4）脾胃虚寒：主症为胃脘隐痛，胃痛喜按喜温，食后胀闷痞满，纳呆少食，大便清稀，腹泻；次症为朝食暮吐，暮食朝吐，面色苍白，肢冷神疲，便溏浮肿；舌淡而胖，苔白滑润，脉沉缓。（5）胃热伤阴：主症为胃脘灼热，食后疼痛，口干欲饮，大便干燥；次症为胃脘嘈杂，五心烦热，食欲不振；舌红少苔，或苔黄少津，脉弦细数。（6）气血双亏：主症为神疲乏力，面色无华，头晕目眩；次症为心悸气短，虚烦不寐，自汗盗汗，畏寒肢冷；舌淡苔薄，边有齿痕，脉沉细无力。辨证后收集病例资料，包括手术记录、术后病理报告、辅助检查等。按照少数服从多数的原则确定最终证型。

　　1.2.3 分化水平判断

　　参照文献［4］，高分化：腺癌Ⅱ级以下，包括乳头状腺癌；中分化：腺癌Ⅱ级；低分化：腺癌Ⅱ级以上，包括黏液腺癌、印戒细胞癌。

　　1.2.4 免疫组织化学染色法

　　ER、PR检测采用免疫组织化学EnVision法，按试剂盒说明书常规操作。用DAB显色，阳性为棕色，只要有明确阳性产物即作为阳性细胞。以任意5个高倍镜视野中阳性显色作为评定依据。浅棕色记作+，棕黄色记作++，深棕色记作+++。按着色强弱－、+、++、+++分别计0、1、2、3分；细胞表达数按0、1%～25%、26%～50%、51%～75%、76%～100%分别计0、1、2、3、4分；将每一标本的两个分值相乘，作为结果。

　　1.3 统计学方法

　　采用CHISS统计软件包。计量资料用x±s表示，方差不齐或至少一组不服从正态分布时采用秩和检验。计数资料采用双向无序卡方检验，ER、PR与证型及预后因素分析采用秩和检验（多组KruskalWallis法、两组Wilcoxon法），两两比较用Nemenyi法，率的多重比较采用Scheffe法。

　　2 结果

　　2.1 一般资料

　　共选取了72例胃癌患者，按照就诊顺序随机取每个证型的前12例。72例胃癌患者中男性47例，女性25例；年龄最小28岁，最大77岁，平均年龄为（59.85±11.23）岁；男性平均年龄为（64.26±7.18）岁，女性平均年龄为（51.56±12.84）岁。女性发病年龄较男性为早，差异有统计学意义（P＜0.01）。女性多见肝胃不和、胃热伤阴、气血双亏，男性多见瘀毒内阻、痰湿凝结、脾胃虚寒；各证型年龄比较，差异亦有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。结果见表1。从虚实证型角度来看，实证的平均年龄为（62.00±10.06）岁，虚证的平均年龄为（57.69±12.04）岁，实证与虚证年龄比较，差异无统计学意义。不同性别虚证的构成比显示，女性虚证占68.00%（17/25），较男性的40.43%（19/47）为高，差异有统计学意义（P＜0.05）。表1 胃癌6种证型病例的一般资料（略）Table 1 General data of gastric cancer cases of six syndromes（略）

　　2.2 胃癌证型与预后相关因素的关系

　　6种证型病理类型构成、分化程度、浸润深度、发生部位、淋巴结转移、远处转移及TNM分期比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），其中气血双亏恶性程度较高，除肝胃不和、胃热伤阴以外，其余4型皆为浸润深肌层或穿透全层。72例患者胃癌发生部位以胃窦为多，占38.89%（28/72），其次为胃小弯27.78%（20/72），贲门15.28%（11/72），其中好发于胃窦与胃角的患者多见肝胃不和，好发于胃窦与贲门者多见脾胃虚寒，好发于胃窦与胃小弯者多见痰湿凝结、瘀毒内阻，好发于胃小弯者多见胃热伤阴，好发于贲门、胃底、胃体者多见气血双亏。气血双亏全部存在淋巴结转移，与胃热伤阴、痰湿凝结比较，差异有统计学意义（P＜0.05），胃热伤阴、痰湿凝结多未出现淋巴结转移。瘀毒内阻、胃热伤阴、痰湿凝结远处转移较其余3型多见。气血双亏多见于Ⅲb与Ⅳ期的中晚期胃癌患者。见表2。表2 胃癌6种证型与预后相关因素的关系（略）Table 2 Relationship between six syndromes and prognostic factors（略）

　　
　　虚实证型病理类型构成、发生部位、TNM分期比较，差异有统计学意义（P&<0.05或P&<0.01）。虚证病理类型恶性程度较高，以贲门最多，其次为胃窦与胃小弯，多见于中晚期胃癌患者，实证患者多好发于胃窦，其次为胃小弯与胃角。虚实证分化程度、浸润深度、淋巴结转移和远处转移比较，差异均无统计学意义。见表3。表3（待续） 胃癌虚实证型与预后相关因素的关系（略）Table 3 (to be continued) Relationship between deficiency and excess syndromes and prognostic factors（略）表3（续） 胃癌虚实证型与预后相关因素的关系（略）Table 3 (continuation) Relationship between deficiency and excess syndromes and prognostic factors（略）。

　　2.3 胃癌证型与ER、PR蛋白表达的关系

　　ER与PR的总阳性率分别为8.33%（6/72）和37.5%（27/72）。6种证型或虚实证型比较皆未发现ER表达差异（P＝0.639，P＝0.226）；但各证型间PR比较，差异有统计学意义（H=18.473，P=0.002 4），6种证型中胃热伤阴的PR表达最高，瘀毒内阻表达最低。进一步两两比较发现，脾胃虚寒与胃热伤阴（平均秩差13.58）存在PR表达差异（P＜0.05），肝胃不和与胃热伤阴（平均秩差23.79）、脾胃虚寒与瘀毒内阻（平均秩差20.21）、瘀毒内阻与胃热伤阴（平均秩差33.79）、胃热伤阴与痰湿凝结（平均秩差23.79）、胃热伤阴与气血双亏（平均秩差23.79）均存在PR表达差异（P＜0.01）。虚证PR表达（总表达1 050.000，平均表达43.83）高于实证（总表达1 578.000，平均表达29.17），差异有统计学意义（u=2.969，P=0.003）。见表4。表4 胃癌证型PR表达（略）Table 4 Expression of PR in different syndrome types（略）

　　
　　进一步对PR表达与预后因素的关系进行分析，发现发生部位（H=17.816，P＝0.006 7）、病理类型（H=15.392，P＝0.004 0）、分化程度（H=9.147，P＝0.0103）、TNM分期（H=11.302，P＝0.023 4）不同，PR表达也不同；从证型与预后因素的关系中也发现，不同证型各发生部位、病理类型、分化程度、TNM分期，同样存在PR表达差异，提示这4种预后因素可能是不同证型PR表达差异的原因之一。

　　3 讨论
　　
　　ER包括ERα、ERβ两个亚型，而ERβ存在野生型及其变体ERβcx；PR主要有3种亚型，PRA、PRB和PRC。1983年Tokunaga等［5］首次在10例胃癌标本中检测出2例ER、PR表达阳性，以后国内外学者以不同的检测方法报道了胃癌ER、PR的阳性表达，包括免疫组织化学链霉菌抗生物素蛋白过氧化物酶连结法［6］、卵白素生物素过氧化物酶复合物法［7］、李氏荧光组织化学法［8］、葡聚糖聚合物技术二步法［9］等。如Kominea等［10］运用免疫组织化学技术检测86例胃癌组织，发现胃腺癌ER阳性率为3.5%，PR阳性率为2.3%。检测证实部分胃癌的确存在ER、PR阳性表达，但是阳性率仍不确定，波动较大，从0%［9］至75%［11］皆有。本研究中ER与PR的总阳性率分别为8.33%和37.5%，ER与PR的表达水平较低，并且ER低于PR表达水平。
　　
　　在检测阳性表达的同时，国内外众多学者也探讨了其与预后相关因素的关系，包括年龄、性别、组织学类型、肿瘤浸润深度、分化程度、Borrmann分型、淋巴转移、远处转移等，发现了部分相关性［79， 1216］。本研究未发现ER与预后因素的相关性，但是发现PR与胃癌发生部位、病理类型、分化程度、TNM分期有关，提示PR表达与预后相关，特别是在分化程度上，分化水平越高PR表达越强，与王卫理等［7］与范支援［8］的报道相符，PR在特定胃癌中的作用机制以及与分化程度的关系有待进一步研究。
　　
　　证候在一定程度上是对疾病本质的反映和疾病临床表现的概括。证候研究是近年来中医研究的热点，已经证实不同的证候类型具有不同的物质基础差异，如不同胃癌证型胃镜象、幽门螺旋杆菌、血液流变学、胃内低酸环境、亚硝酸盐含量、血清必需脂肪酸、甲状腺功能、病理类型、免疫功能、临床相关因素等存在部分差异，在蛋白分子水平也发现了基因蛋白的表达差异，包括cmyc、p21、p53、bel2、bax、重组人增殖细胞核抗原、pRb、P16、细胞周期蛋白D、MG7抗原、E钙黏素、基质金属蛋白酶9、黏着斑激酶、胰岛素样生长因子1受体、膜联蛋白Ⅴ、血管内皮生长因子、CD44v6［1721］等。本研究发现6种证型在病理类型、分化程度、浸润深度、淋巴结转移、远处转移、发生部位、TNM分期上皆存在差异，提示不同预后因素可能是胃癌证型形成的原因之一，不同的预后因素造成患者症状不同，导致证型的差异。研究发现6种证型存在PR差异表达，虚证表达高于实证表达，提示PR可能是虚证形成的物质基础之一，PR阳性患者更容易出现虚证，特别是胃热伤阴证。
　　
　　按中医学阴阳理论，男为阳，女为阴，男子以气为本，女子以血为用，性别不同，身体气血多少也有差别。古代医家张介宾曾说：“男女有阴阳之殊，脉色有逆顺之别，故必辨男女而察其所合也。”现代研究已经表明男女两性胃癌患者在诸多方面存在差异，女性胃癌具有其特有的发生与发展规律［2224］，大多数结果皆提示女性胃癌恶性程度高，预后差，不同性别胃癌可能存在不同的发病机制和预后。在前期研究中我们已经发现不同证型间性别构成亦不同，胃热伤阴型以女性居多［25］。本研究再次提示证型性别构成差异，女性患者多见肝胃不和、胃热伤阴、气血双亏，而男性多见瘀毒内阻、痰湿凝结、脾胃虚寒。中医学认为女性具有经带胎产乳等生理特点，同时女性情感丰富，多愁善感，又常见肝气郁结，化热灼阴，阴血常常不足，阴虚体质为多见，研究结果与此特征符合。女性虚证比例比男性高，虚证病理类型恶性程度较高，这与女性预后较差的临床观察结果相符。
　　
　　在性别与胃癌ER、PR表达关系的研究上，Chandanos等［26］研究胃腺癌ER表达与雌激素暴露的关系发现，ER表达与雌激素暴露无关，但年龄小于50岁的女性患者肠型胃腺癌较少。Zhao等［12］报道，男女ER阳性率分别为33.33%、46.67%，ER mRNA阳性率分别为73.33%、86.67%，差异均有统计学意义，提示性激素可能在不同性别胃癌发生发展过程中起到了作用，女性内分泌特征造成了两性胃癌ER、PR表达的差异，与女性ER、PR表达强，胃癌预后较差相符。本研究同样未发现小于50岁女性患者雌激素暴露与ER、PR表达有关，也未发现两性间表达差异，但是证型性别构成差异提示女性患者多见胃热伤阴，而证型间PR也存在表达差异，胃热伤阴最高，证型性别构成差异是否与PR有关值得进一步研究。

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