【关键词】 鼻咽肿瘤 放射疗法 辅助 化学疗法 辅助 综合预防 口腔干燥
口干燥症是鼻咽癌患者放疗后最常见的后遗症之一，严重影响鼻咽癌患者放疗后的生存质量，并可导致患者咀嚼、吞咽功能障碍，影响味觉、讲话和睡眠，同时亦使得口腔组织易受损和患病。引起口干燥症主要原因是放射治疗会造成涎腺功能的损害，目前尚无完全有效的预防和治疗方法。近年来，由于对患者治疗后生存质量和器官功能保护的重视，研究保护和减轻涎腺受到损害，预防放射性口干燥症的方法和技术，已受到重视。作者现就放射性口干燥症产生的原因以及防治方法新进展作一综述。
1 鼻咽癌放疗引起口干燥症的原因和临床特点
1.1 鼻咽癌放疗引起口干燥症的原因 面颈联合野外照射是鼻咽癌常采用的主要照射方法，放射野包括了几乎整个腮腺与颌下腺组织，在放射治疗中，通常会使腮腺与颌下腺受到较高剂量的放射线照射。腮腺对放射线是高度敏感的，较少的剂量即可对其造成损害，有研究报道［1］，患者放疗开始后，出现口干的中位时间为照射治疗的第4次，在常规放疗的第1周（第5次）和第2周（第10次）时，分别有74%和98%的患者出现口腔干燥的主诉。目前多认同腮腺损伤是放疗导致细胞凋亡，也有学者认为放疗引起腮腺剧烈炎症反应，使细胞酶系统受损，或腺体细胞膜和基质成分（如钾、钠等离子）早期变化是涎腺细胞间期死亡的主要原因。放射治疗时唾液腺受到放射损伤是造成放疗后口干征的根本原因是公认的。
1.2 涎腺功能损害的临床表现与特点 涎腺和唾液有分泌、润滑、缓冲、清洁、凝集、排泄等功能，有帮助消化、协助味觉、维持口腔水分和抗微生物作用。放疗后涎腺功能损害可引起唾液流量降低，随着放疗剂量的增加，涎腺可出现分泌功能障碍，流量降低。刘学奎等［2］研究发现，当主要的唾液腺在放射野内时，在放疗的第1周放射剂量达到10Gy时，唾液分泌量可减少50%～60%；在放疗的第2～3周放射剂量达20～30Gy时，基础唾液分泌时降到最低点；当唾液腺接受的放射剂量达42Gy时，唾液腺分泌功能会完全丧失。Eisbruch等［3］研究发现大多数接受根治性放射治疗的鼻咽癌患者将因涎液量的显著下降而出现永久性的口腔干燥症状。
涎腺的损害不仅仅表现为分泌量的降低，涎腺分泌物的生化成分也发生改变。涎腺功能常用的数量化检测方法主要有涎腺99mTc清除率测定法，涎腺流量率，pH值，涎腺成分如钾、钠、蛋白质及淀粉酶变化等。王跃珍等［4］报道利用99mTcO-4动态显像唾液腺定量测定观察到面颈联合野不同剂量照射时，腮腺、颌下腺功能是呈进行性破坏的，随着剂量的逐渐增加，直接损伤涎腺细胞，对唾液腺造成永久性的破坏。吴洋等［5］通过检测放疗前、后混合唾液流率和pH值发现多数患者放疗后出现口干，唾液流率显著减少，pH值稍微上升。王汉渝等［6］分别以酶-底物比色法和放射免疫法测定45例鼻咽癌患者放疗前和放疗60Gy后唾液中淀粉酶、溶菌酶和IgA、IgG、IgE等生化指标的值，发现放疗后IgA的变化差异无显著性，淀粉酶在放疗后有显著下降，IgG、IgE和溶菌酶均显著上升，表明放疗后唾液的浓缩影响了放射损伤导致唾液生化成分浓度的变化。虽然放疗前后腮腺分泌物生化成分改变很明显，是否与口干有直接关系尚未有专门文献报道。
2 放射性口干燥症的防治方法
2.1 提高放疗技术对防治口干燥症有一定的作用 放射治疗目前仍是鼻咽癌的主要治疗方法，常规外照射放射野包括了几乎整个腮腺与颌下腺组织，使其受到较高剂量照射，引起唾液腺功能减退不可避免，鼻咽癌常规放疗后５年生存率在50%左右，但几乎所有的病人都有不同程度的口干。理想的放疗是放射线只照射肿瘤，而完全不照射肿瘤周围的正常组织，这种放疗在目前还不存在，创造高度适形性的放疗技术已成为放射肿瘤学家追求的目标。有研究指出［7］，只有当主要唾液腺均屏蔽在放射野外或单一腮腺放射剂量低于10Gy时才能有效防止放疗患者口干症的发生，这在常规放射野下几乎是难以做到的。十余年来由于计算机技术飞速发展和放疗新技术的发展，使肿瘤放疗技术进入精确放疗新时代。三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy， 3D-CRT）技术的特点为高剂量分布的形状在三维方向上和靶区的形状一致，因而在使肿瘤（靶区）接受致死性剂量照射的同时，最大限度地减少周围正常组织的照射剂量，达到提高肿瘤局部控制率、降低正常组织的照射剂量，提高治疗增益比的目的。梁玉新等［8］通过比较3D-CRT 和CRT计划设计，采用剂量体积直方图（DVH）和等剂量曲线进行综合评价，结果3D-CRT 技术靶区周围正常组织的剂量跌落明显较CRT技术迅速，受照射的剂量和体积明显降低，3D-CRT剂量分布的优势主要表现在对靶区周围重要器官组织的保护，腮腺的功能保护主要还是在健侧。
调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy， IMRT）是3D-CRT的高级阶段，能得到更好的适形，对关键的组织提供更好的保护。肖泽民等［9］将80例鼻咽癌患者分别用IMRT和常规放疗方法，于放疗前、放疗结束及放疗后3个月、6个月、1年及2年进行腮腺组织动态显像检测，计算腮腺的放射性摄取指数（UI）及酸性刺激后的分泌指数（EI），并利用DVH图对腮腺组织进行受量分析。结果：治疗组患者放疗结束时腮腺的UI和EI分别下降22.9%和32.2%，对照组分别下降56.6%和80.6%，放疗后2年治疗组患者腮腺UI和EI恢复到原来的97.2%和95.2%，对照组放疗后发生永久性腮腺功能损伤，摄取指数下降92.0%，基本丧失分泌功能，IMRT可以明显减少腮腺所受的照射剂量，有效保护腮腺功能。李宝生等［10］报道利用加速IMRT策略治疗鼻咽癌12例，所有需要保护的正常组织均未超过其耐受剂量，在治疗结束后及随访过程中，无一例病人出现重度口干，无或仅轻度口干者占83.3%（10/12）。加速IMRT治疗鼻咽癌虽对唾液分泌有一定影响，但病人口干等表现明显优于常规放疗。因此提高放疗技术，可以减少唾液腺照射剂量和放疗体积，保护唾液腺功能，提高患者的生活质量。
2.2 药物对放射性口干燥症的治疗有一定的作用 放疗中和放疗后使用药物可以减轻口干，主要采用唾液腺替代疗法、硬糖法、抗菌冲洗法、氟化物及毛果芸香碱等。如可采用放疗保护剂氨磷汀，其活化代谢产物ＷＲ1065可选择性地保护正常腮腺组织，而对肿瘤无保护；于甫华等［11］利用环戊硫酮治疗放射性口干总有效率为85%，是较好的治疗口干药物；用双氧水漱口，有利于保持口腔潮湿和清洁牙间的碎屑；舒雅乐有促进唾液分泌，促进涎腺分泌蛋白合成及帮助清除腺体内自由基的作用，对放射性口干症有一定的防治作用；拟胆碱药物可刺激唾液细胞的残余功能，达到缓解口干的作用。中医学对口干燥症发病过程的认识有其独到之处，认为口干是因为缺少津液，津液是体内一切水液的总称，津液要通过五脏作用后才能转化为汗、涕、泪、涎、唾五液。放射线属火热毒邪，作用于人体可损津耗液，日久气阴两伤，气虚及火热太盛又可导致血淤，治疗上可采用益气养阴、清热解毒、活血化淤之法，对预防和治疗放射性口干有积极的作用。赖振南等［12］采用人工唾液加柴芍地黄汤（生地、同茱萸、山药、丹皮、泽泻、茯苓、柴胡、五味子、白芍、肉桂）治疗放射性口干32例，1年后检测唾液腺功能，重度口干的发生率明显低于对照组（37.5%/66.7%，P&<0.05）。李宗宪等［13］采用养阴清肺汤治疗30例鼻咽癌放疗患者，并设对照组进行比较，结果治疗组放射性口腔炎发生率明显降低（P&<0.01）。随着西医结合">中西医结合治疗放射性口干燥症的研究进展，国内外学者运用活血化瘀、养阴生津的中药辅助头颈肿瘤的放疗，能提高局部控制率、缓解放疗中口干疼痛等症状，但缺乏相对客观的指标。
3 一种新的预防鼻咽癌放疗后口干燥症的新技术——颌下腺移位术
提高放疗技术，以减少涎腺组织的照射损伤，虽然都有一定的效果，但价格昂贵，目前难以推广。寻找预防鼻咽癌放疗后口干燥症简单有效的方法是目前临床研究的重要课题。正常人90%的唾液分泌来自大涎腺，每个颌下腺每日可分泌唾液200～300ml。如果保存一个颌下腺的功能，有望缓解头颈癌患者放疗后的口干症状，因此有人设想在放疗前把涎腺组织移位到放射野外的“安全区”。 2001年英国Seikaly［14］报道了24例的头颈肿瘤患者放疗前全部行颌下腺移位术，即将一侧颌下腺游离，保留面动脉、面静脉、下颌下神经节及颌下腺导管，移位于颏下间隙，放疗时颏下区加适当的屏蔽，术后随访12个月，移位的颌下腺位置及功能良好，无一例发生放射性口腔干燥症，开辟了预防放射性口干的新途径。
我国张晔等［15］于2004年报道了应用Seikaly法，治疗３例头颈肿瘤的患者，获得成功。颌下腺移位术的先决条件是颌下区和颏下区即颈部Ⅰ区无淋巴结转移，Seikaly也提出原发病灶部位为鼻咽者为颌下腺移位术的禁忌证，但刘学奎等［16］提出，鼻咽癌颈淋巴结转移多发生在Ⅱ区（颈深上淋巴结），发生在Ⅰ区则很少见，而鼻咽癌占广东省头颈恶性肿瘤的70%以上。他们尝试将颌下腺移位术应用于预防鼻咽癌放疗后口干燥症，对36例鼻咽癌患者于放疗前行颌下腺移位术，并设对照组，比较两组放疗中急性放射反应、唾液分泌量测定，并进行口干程度问卷调查（VAS评分）。结果显示，试验组急性口腔黏膜反应明显轻于对照组，放疗后移位术侧颌下腺摄取、排泄功能受损率低，受损程度轻，VAS评分低于对照组，试验组患者主观感觉的口干程度明显轻于对照组。
颌下腺功能是否因解剖位置的改变而受影响？刘学奎等［16］选择兔作为实验对象，对移位侧与未移位侧颌下腺在大体观察和组织学观察上均无差别，说明颌下腺移位术对移位的颌下腺无损伤。樊卫等［17］利用放射性核素（99mTcO-4）动态显像评价70例鼻咽癌初诊患者，36例患者放疗前行颌下腺移位术，设34例对照组，对放疗前、后颌下腺的摄取、排泄功能进行评价。结果显示移位的颌下腺于放疗后能正常分泌唾液，避免口腔干燥症的发生，提高了患者的生活质量，并可利用核素动态显像结果选择合适的颌下腺行移位术。
4 评价与展望
目前，针对口干燥症的防治基本集中在两个方面：一是放疗过程中或放疗后药物治疗的治疗，二是提高放疗技术以减少口干燥症的发生。药物疗效不满意，副作用多，3D-CRT和IMRT进入临床仅10余年，还未到达成熟的阶段，且3D-CRT不宜用于初治鼻咽癌的全过程，应在外照射为主的情况下辅助应用。IMRT可应用于鼻咽癌的全程放疗，对早期鼻咽癌保护腮腺方面较好［18］。随着计算机的飞速发展，IMRT技术日益完善，3D-CRT和IMRT有望取代目前的常规放疗技术，成为一种新的常规放疗［19］，使得腮腺的保护成为可能。
颌下腺移位术只能用于初治的鼻咽癌患者，且颈部I区无淋巴结转移，如有淋巴结转移，则应放弃颌下腺移位。而恐惧手术、经济困难、担心影响外观是患者不愿接受手术的原因。颌下腺移位术是否影响原发疾病的治疗，对鼻咽癌的颈淋巴结复发率是否有影响，以及颌下腺移位术预防鼻咽癌放疗后口干燥症的远期效果如何，对口腔组织的保护作用如何尚需长期观察验证。虽然颌下腺移位的研究尚处于探索阶段，但在预防鼻咽癌放疗后口干燥症方面为我们展示了一个诱人的前景。
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