【摘要】 多囊卵巢综合征(polycysitic ovary syndrome，PCOS)是一种具有多种致病因素、临床表现多态性的综合征，PCOS是生育年龄妇女常见的内分泌紊乱性疾病，是以胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)为特征的内分泌代谢疾病，脂肪细胞可以产生很多细胞因子，这些因子对新陈代谢过程有复杂的影响，包括食欲调节、能量代谢、胰岛素作用、脂类代谢等的调节，并参与肥胖、IR及相关疾病的发生发展。本文对部分脂肪细胞因子进行综述。
【关键词】 多囊卵巢综合征；脂联素；瘦素；内脂素
以往，人们认为脂肪组织的主要功能是贮存和供给能量，但是随着研究的深入，人们对脂肪组织的认识发生了根本性的变化，即脂肪细胞具有活跃的内分泌功能，其分泌的脂联素、瘦素、抵抗素和内脂素等脂肪细胞因子与胰岛素抵抗、心血管疾病及糖尿病的发生等有密切的关系，而多囊卵巢综合征(PCOS)则是一种病因复杂伴有肥胖，胰岛素抵抗的常见代谢性疾病，涉及神经内分泌、糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢以及卵巢局部调控因素等多方面的异常变化，因此对脂肪因子的研究可以为PCOS的病因研究与治疗提供新的视点。以下就对目前研究较多的脂肪细胞因子瘦素、脂联素和内脂素的生物作用以及在PCOS患者中的表达情况及其作用特点作一总结回顾。
1脂联素(adiponectin)
脂联素（APN）是由脂肪细胞分泌的一种的糖蛋白，由224个氨基酸组成。由人类APM1／AcDc／ADIP0Q基因编码，其编码基因位于染色体3q27，大小为l7kb的区域内有三个外显子和两个内含子［1］。大量研究显示，其具有增强胰岛素敏感性、抗炎及抗动脉粥样硬化的作用，参与炎症、血脂血糖代谢等病理生理过程，在代谢综合征、保护心肌及抗动脉粥样硬化方面有重要作用。它的分泌失衡与肥胖、糖尿病和冠状动脉粥样硬化等疾病密切相关。脂联素通过内分泌、旁分泌及自分泌作用于肝脏、脑、骨骼肌、血管及脂肪组织自身［2］，与其受体结合后主要通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、p38有丝分裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)信号转导通路发挥作用，调节能量代谢。
1.1脂联素与胰岛素抵抗(IR)有研究表明脂联素是胰岛素敏感性的调节因子。实验发现APN能拮抗IR，补充外源性APN可使IR和B细胞脱颗粒现象减轻，改善糖尿病症状［3］。另外Yamauchi等［4］研究在胰岛素敏感度改变的小鼠中脂联素表达下降与胰岛素抵抗的相关性，发现脂联素通过降低肥胖鼠肌肉和肝脏中三酰甘油的浓度，可减轻胰岛素抵抗。
1.2脂联素与PCOS目前有很多学者对脂联素水平和PCOS之间的关系进行研究。有研究提出，在肥胖和非肥胖PCOS患者中明显存在低脂联素血症，同时存在不同程度的IR［5］，石玉华［6］等对206例PCOS患者(PCOS组)和同期收治的74例非PCOS患者(对照组)进行分析，测定其BMI、血清脂联素水平， 其研究发现，PCOS组血清脂联素水平随胰岛素抵抗指数（HOMA—IR）升高而降低，说明血清脂联素与IR相关；PCOS组合并糖耐量异常(IGT )者血清脂联素水平明显低于无IGT者，又进一步证实血清脂联素参与调节能量代谢。在对PCOS患者胰岛素增敏治疗的研究中，郭涛等［7］也发现血脂联素水平在伴有IR 的PCOS患者明显低于无IR者，表明存在胰岛素抵抗的情况下，脂联素的产生受到了抑制，而服用二甲双胍后这些患者的血脂联素水平又明显增高。此实验结果表明脂联素与PCOS的高胰岛素和胰岛素增敏治疗具有密切关系。因此可以推测脂联素可能是调节PCOS患者胰岛素敏感性的细胞因子之一，并有可能成为PCOS发生远期并发症的预测指标。但PCOS IR与APN分泌的减少孰因孰果以及APN的细胞传递通路和作用受体还需进一步研究。
2瘦素(Leptin)
瘦素(LEP)是由肥胖基因编码，主要由白色脂肪组织合成的蛋白激素，通过下丘脑对能量储存与生殖功能进行调节，还参与诱发生殖系统成熟、血管平滑肌增生、胰岛素抵抗等过程，大量研究表明瘦素与肿瘤、肝病、糖尿病、心血管疾病相关。
2.1瘦素与瘦素受体瘦素受体(Ob-R)是单链跨膜受体，广泛分布于几乎所有组织中，包括脑、心、胎盘、肝、胃、胰、脾、肌肉、胸腺、前列腺、睾丸、卵巢、小肠、结肠、肾上腺等。目前已发现a，b，c，d，e和f 6个亚型，各亚型因结构域长度不同而被分为长型受体(ob-Rb)和短型受体(ob-Ra，ob-Rc，ob-Rd，ob-Re和ob-Rf)。长型受体是完整的跨膜受体，主要分布于中枢神经系统内，担负着与瘦素结合后信号转导、实现生物效应的功能。目前认为JAK-STAT是瘦素信号转导的主要途径，当瘦素与瘦素长受体(Ob-Rb)结合引起受体二聚化与结合的JAK2磷酸化，导致JAK2蛋白激酶(JAK2一kinase)活化。活化的JAK2一kinase使受体结构域内的某些酪氨酸残基磷酸化（Tyr-P）。受体通过其Tyr-P与STAT3分子的Sh3结构域相互作用，诱导STAT3磷酸化，启动特定基因的表达，发挥其生物学效应［8］。短型受体广泛分布于外周，无信号传递功能，主要功能为调节游离瘦素浓度，将其转运到作用位点［9］。由于瘦素受体的广泛分布，因此瘦素和瘦素受体对人体的生理功能的影响及其在多系统疾病中的病理生理过程成为研究热点。
2.2瘦素、瘦素受体与PCOS瘦素是联系能量平衡和生殖内分泌的重要激素，PCOS 患者大多兼有肥胖和生殖功能异常，因此，瘦素与PCOS 的关系是近年来的研究热点。
2.2.1瘦素抵抗与PCOS胰岛素抵抗许多学者对PCOS 患者血清Leptin 水平与胰岛素抵抗做了大量的研究。有研究表明［10］，PCOS不仅存在胰岛素抵抗，而且有瘦素抵抗，朱临萍等［11］研究显示，PCOS患者血清IR指数、瘦素明显高于对照组（P＜0．05 )，经相关分析和多元逐步回归分析表明，瘦素与腰围、IR指数呈明显正相关(P＜0．05 )，提示PCOS 患者Leptin 分泌调节异常，PCOS患者存在高Leptin 血症和Leptin 抵抗。胰岛素可显著性地增加脂肪ob mRNA表达及瘦素的产生［12］。此外，在服用胰岛素增敏药物的PCOS患者，其瘦素水平也明显降低，表明胰岛素增敏药物能够降低血中胰岛素水平，进而使胰岛素介导的瘦素增加也受到抑制。郭涛等［7］的研究结果再次表明瘦素与胰岛素抵抗密切相关，该研究还表明，在服用胰岛素增敏剂后，瘦素受体明显增高，且具有统计学差异，表明胰岛素增敏剂不仅直接作用于胰岛素，且通过增加瘦素受体来达到降低血瘦素浓度的目的，对缓解与瘦素有关的代谢障碍有一定作用。
2.2.2瘦素与PCOS卵巢功能有研究显示［13］LEP存在于卵泡液中，且Ob-R在人卵巢中几种不同的细胞上也有表达，表明LEP能够对性腺行使直接的作用。Sirotkin［14］等报道人卵巢颗粒细胞体外培养的过程中，LEP能直接抑制胰岛素样生长因子一I(IGF-I)对协同FSH 促颗粒细胞合成E 的作用，提示LEP对卵巢功能有抑制作用，有可能阻断优势卵泡的选择及卵泡发育，导致无排卵发生。在动物实验［1５］中也证实高剂量LEP作用于受体可抑制排卵，PCOS大鼠卵巢中Ob-R表达增强，导致LEP对卵巢功能的抑制增强。另外，刘义等［1６］通过研究PCOS患者卵巢黄素化颗粒细胞STAT3磷酸化水平，得出结论明瘦素可能通过激活JAK2／STAT3信号传导通路，作用于卵巢颗粒细胞， 阻断优势卵泡的选择及卵泡发育，参与PCOS排卵障碍的发生。PCOS中高瘦素水平的发生机制还不明确，瘦素及瘦素受体在PCOS发生、发展过程中的作用机制仍有待进一步探讨。
3内脂素（visfatin）
内脂素最初是在有活性的外周血淋巴细胞互补DNA文库中分离出来的一种蛋白质，与白介素(IL)-7和干细胞因子协同刺激B细胞前体的分化，所以被命名为前B细胞克隆增强因子(pre-B-cell colony-enhancing factor，PBEF)。近年又发现［17］内脂素在内脏脂肪中的表达高于皮下脂肪组织，故又命名为内脂素(visfatin)。
3.1内脂素的生物学功能内脂素广泛存在于生物体中，骨髓、肝脏、肌肉、淋巴细胞及胎膜中均有表达。有研究表明［1７］内脂素有模拟胰岛素的作用，导致降血糖效应。Fukuhara等［1７］ 发现内脂素在信号转导上、在效应上与胰岛素类似。对于血浆内脂素浓度与胰岛素敏感性的关系，Berndt等［1８］ 研究发现，虽然内脏脂肪内脂素mRNA表达与空腹胰岛素浓度有关系，但与胰岛素敏感性的参数及正常血糖－高血浆胰岛素钳夹术稳态下的葡萄糖灌注率并没关系，与血糖也没有关系。故他们认为循环中的内脂素对胰岛素敏感性没有明显的作用。然而内脂素是否与肥胖和糖尿病有关还存在争议。Fukuhara［1７］等认为血浆内脂素水平与内脏脂肪量呈正相关，与皮下脂肪量无关。而Berndt等 ［18］的结果却不太一样，他们认为血浆内脂素水平及内脏脂肪内脂素mRNA表达的高低与体重指数(BMI)、体脂量相关，而与腰围、腰臀围比(WHR)无关。同时还发现，在人内脏脂肪和皮下脂肪组织中，内脂素mRNA表达没有差异。Chen 等［１９］ 研究结果显示，2型糖尿病患者的血浆内脂素水平显著高于健康人群，而杨媚［2０］也用同样方法测定却得到相反的结果。另外，黄萍等［2１］研究发现其与胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)呈正相关，与胰岛素分泌指数(HOMA-B)和呈负相关，提示内脂素在糖尿病、肥胖和脂代谢异常之问可能起到相互联系和相互促进的作用。还有研究表明［2２，2３］，内脂素作为一种脂肪因子，还与炎症凋亡、免疫有关，参与机体的免疫、炎症反应，也提示内脂素与IL-2、IL-6等其他炎症介质的相互作用可能在糖尿病、脂代谢紊乱、动脉粥样硬化等慢性炎症性疾病发病过程中起着一定的作用［24］。
3.2内脂素与PCOS根据目前研究，内脂素与PCOS之间的关系还不十分明了。王勇军等［25］对73例PCOS患者以及年龄和体质量指数(BMI)相匹配的75例健康对照组的血清内脂素、脂联素、瘦素水平进行检测，并计算胰岛素抵抗指数(insulin resistamce index，HOMA-IR)，得出以下结果:PCOS组血清的内脂素和瘦素水平显著高于健康对照组(BMI)。相关性分析显示，PCOS组和健康对照组血清内脂素水平与脂联素呈负相关，而与瘦素、HOMA-IR呈正相关。BMI组内脂素水平与BMI呈正相关，而健康对照组内脂素水平与BMI无相关性。在控制BMI影响后的偏相关分析显示，PCOS组血清内脂素水平与HOMA－IR呈正相关。PCOS组和健康对照组血清内脂素水平与T，E２，LH，FSH和PRL均无相关性，这与Chan等［26］报道相一致。Kowalska等［27］研究显示，仅在非肥胖组中PCOS妇女血浆内脂素水平高于正常对照组，而肥胖组中PCOS妇女血浆内脂素水平与对照组没有统计学著异。多数资料显示PCOS妇女表现出比正常妇女更高的血浆内脂素水平，血浆内脂素水平和BMI有一定的相关性，且不直接受FSH、LH等激素的调节［28］，但内脂素在PCOS疾病发生发展中的作用以及内脂素与IR的关系尚需进一步研究。
综上所述，不同的脂肪细胞因子在维持人体正常的生理功能方面起着巨大的作用，并与许多疾病相关，如：肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗综合征及炎症反应等密切相关，在与PCOS相关的肥胖及IR中所起的作用也不尽相同，进一步对脂肪因子作用的阐明必然会为PCOS的治疗提供新的靶点。
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