【摘要】 突触素(synaptophysin，SYP)是一种与突触结构和功能密切相关的膜蛋白，其数量和分布密度可间接反映突触的密度，突触重建时其表达明显增多，与神经可塑性密切相关。本文从脑缺血时SYP的变化及针刺，康复，药物因素等对突触素的影响做一简要综述。
【关键词】 脑缺血;突触素;突触重建
突触素是与突触囊泡相连的磷酸蛋白，是突触囊泡膜上的特异性蛋白质，含量占突触囊泡膜蛋白含量的6%～8%，其英文译作Synaptophysin，可缩写成SYP、SYN、p38。脑缺血性损伤时会刺激缺血灶周围皮质SYP的表达，促进脑缺血后的神经轴突的芽生及新的突触的形成，从而使神经组织超微结构发生了相应的形态学变化。这一形态改变作为功能的基础，促进了脑缺血后神经功能障碍的恢复[1]。
1 突触素的生物学特性及生理功能
1.1 突触素的生物学特性 突触素是一种与突触结构和功能密切相关的膜蛋白，分子量为38KD，包括四个跨膜区。1985年由Jahn等[2] 从大鼠脑突触囊泡中提取。突触素家族包括突触素I，II和Ⅲ，由307个氨基酸组成，其氨基端和羧基都暴露在胞浆内，其羧基端可结合Ca2+ ，是突触囊泡钙结合蛋白之一，可被酪氨酸蛋白激酶磷酸化，对小清亮突触囊泡(small clear synapticvesicles，SSV)的胞吐起重要作用。SYN由Siah蛋白所降解[3]。Siah蛋白与SYN相互作用并通过泛素一蛋白酶途径调节SYN的降解。SYN具有一个独特的C端胞浆末端，其含有9个不完全的五肽重复序列YGP(Q)QG。这些重复序列的功能尚不清楚，可能与调节蛋白质-蛋白质相互作用有关。
1.2 突触素的组织学分布 Wiedenmann等[4]对小鼠、大鼠、牛及人的突触素研究发现，其在各种神经元的突触前囊泡中广泛存在，在神经系统中所有的神经末梢突触素均呈点状分布，而在白质及胶质细胞中没有突触素出现。突触素存在于神经系统几乎所有的神经终末中，并且定位于神经元的核周体及其终末的突触小泡。在非神经系统中，它存在于肾上腺嗜铬细胞、甲状腺C细胞，胰腺和胃肠的内分泌细胞及垂体前叶细胞。且定位于光滑的小泡，不存在于分泌颗粒中。突触素的定位分布受抗突触素抗体特异性、研究方法的特异性动物种类、动物年龄、动物个体差异等诸多因察的影响而存在一定的差异。
1.3 突触素的生理功能
1.3.1 调节突触末梢神经递质的释放[5] 神经元受到刺激，产生神经冲动传至突触前膜，引起突触前膜去极化，细胞外Ca2+内流，触发突触囊泡向突触前膜靠近和融合，引起突触囊泡释放神经递质。实验表明，Ca2+内流是保证递质正常释放的基本条件之一。如果钙离子内流完全被抑制，就会导致神经递质释放发生障碍。近年来的研究表明：调节神经递质释放的突触蛋白有多种，除synaptophysin外，还有synapsin和synaptotagmin等。从目前的研究资料看来，突触素与其他几种突触蛋白相互协调，共同作用，最终保证神经信息的突触传递过程。
1.3.2 参与突触囊泡的形成和再循环过程[6] 突触囊泡膜与突触前膜融合形成胞吐后，囊泡膜与质膜融合，并通过胞吞形成小泡，小泡脱落后形成新的突触囊泡，这就是突触囊泡膜的再循环。Calakos等[7]研究发现突触素与Dynamin形成复合物对囊泡再循环起重要作用，阻断Dynamin和突触素的相互作用后，在高频刺激下轴突末梢的递质释放量减少，电镜显示这些突触内的囊泡已耗竭，提示了囊泡与质膜融合后囊泡再循环被阻断。
1.3.3 参与突触的发生和突触重塑 在培养的海马神经元突触发育过程中，突触素呈高水平表达，并且是最早聚集在发育中的突触内的突触蛋白之一[8]，这些结果说明突触素在反应性的突触发生过程中起重要作用并参与发育神经元的突触形成。突触素影响突触可塑性的机制可能是通过酪氨酸激酶使突触素磷酸化，从而调节内源性谷氨酸的释放来影响突触的可塑性。体育训练可以增强突触可塑性，并可改善由于年龄增长造成的突触素水平的降低。这种改善与神经发芽和新突触形成有关。
2 脑缺血时SYN表达的变化
韦岩清[9]等研究显示：缺血再灌注后第3天突触素免疫活性明显升高，第7天达到高峰，第21天已降至对照组水平。Ishimaru[10] 等通过对缺血性沙土鼠海马CA1区中SYN的表达研究发现，在缺血后第2d，Synaptophysin表达在海马中的始层、辐射层及CA1区神经元的顶树突明显减少，在白质中消失。但在缺血后第7天和14天时，在CA1区幸存的神经元周围可见深染的SYN免疫反应物。而国内也也有研究表明在脑缺血早期突触素表达减少，之后其表达逐渐增加，随后又降至正常水平。如吴盛华等[11]发现脑缺血早期(3天前)，出现突触素表达减少，意味着突触囊泡转运能力下降，因而突触传递功能受阻。
关于脑缺血早期 导致突触素减少的机制目前尚不清楚，可能同以下因素有关：(1)轴突终末丢失。突触密度降低，从而导致突触素表达量减少。(2)突触体素合成减少。缺血、缺氧后神经元能量代谢降低，胞内Ca2+ 等离子浓度发生变化，突触素合成减少，轴浆运输缓慢。这反映出缺血再灌注早期突触囊泡转运能力下降，突触传递功能受阻。在脑缺血后期突触素表达逐渐增多，并同神经功能缺损逐渐恢复相一致，可能与脑缺血后突触重建有关。轴突在失去靶器官后，就会出现轴突的发芽和形成许多侧枝，因此其突触前囊泡的数量可能增加。另外，也可能与突触前膜功能代偿性增加有关。然而突触素的表达，经过短暂增加后在缺血区逐渐降低，这种现象的机制可能是轴突末梢在半影区未找到靶器官，其生长自动停止，突触前囊泡数量下降，从而突触素的含量下降。
3 影响突触素变化的因素
脑梗死后神经功能的恢复得益于脑结构和功能重组，而脑结构功能重组的根本机制在于脑的可塑性。脑的可塑性，尤其是大脑皮质神经元可塑性，不同程度地归功于突触强度的改变以及轴突生芽形成新的突触。突触数量的增加，提示新生突触的形成[12]。脑结构重组使得缺血区以前执行的功能由同侧其他脑区和对侧脑组织来承担[13-14]。
在大量的临床实践中看到，中风患者的肢体偏瘫，经过训练、锻炼、药物治疗等可以逐渐部分甚至完全恢复。这也给我们以提示，中枢神经系统出现了某种代偿机制。当代神经病学家认为脑可以通过学习和训练完成因病损而丧失的功能，但脑必须具有重新获得的形态学基础。局灶性的皮层损伤可以作为一种去神经刺激(denervation stimulus)，引发局部甚至远端的神经再塑，包括代偿再生性发芽、突触再建等。
3.1 针刺对突触素的影响 电刺激作为一种促进神经康复的物理疗法已应用于临床，其可增强突触可塑性变化。何祥[15]等研究证实在脑缺血第14～28天，电刺激组突触素的阳性反应产物明显高于对照组。电刺激促进突触重建的可能机制为:(1)通过机械刺激，造成全身血液循环加快，增加脑血液供应，加强脑内侧支循环建立，从而促进轴突出芽，建立新的突触联系。(2)脑内存在着一些平时少起作用神经传导旁路，电刺激产生的神经冲动经完整的外周神经传导通路传至大脑，经过这些传导旁路作用于大脑，进一步激活平时处于休眠状态的突触联系。(3)能够降低脑组织Ca2+的含量，防止脑缺血时细胞内Ca2+ 超载，从而避免或减轻神经元坏死。(4)有研究表明电刺激可以促经神经营养因子。特别是脑源性神经营养因子的生成[16]，脑源性神经营养因子在促进突触重建方面有着重要的作用[17]。
3.2 康复训练对突触素的影响 有文献报道康复训练可以促进脑损伤后某些基因及其产物的表达，有利于神经元结构和功能的修复。脑损伤后给予复杂的运动技巧训练，损伤周围及对侧运动皮质的不同亚型突触数目全面增加[18]。刘罡等[1]研究表明，经过跑台运动训练的脑缺血大鼠与自然恢复对照组相比其缺血性损伤程度较轻，神经细胞细胞器丰富，轴突形态更加完整，神经突触数目较多，突触间隙正常，提示运动训练可作为一种有效的干预手段减轻脑缺血所导致的神经组织损伤、促进缺血性损伤后的神经轴突再生和新突触的形成，从而促进脑缺血后功能障碍的恢复。此外很多研究也表明通过一系列的康复手段，如跑台，运动训练，电迷宫等，会促进脑缺血后突触素的表达，引起突触发芽和突触再生，激活神经通路，实现神经功能的重组。
3.3 药物对突触素的影响 脑损伤后机能恢复与中枢去甲肾上腺素(nora.drenalin，NA)水平有密切关系。NA在神经可塑中起积极作用[19，20]。中枢兴奋药如右旋苯丙胺，哌醋甲酯能促进中枢和外周神经末梢囊泡释放去甲肾上腺素和多巴胺，并阻断其再摄取，能明显提高损伤周围及对侧皮层神经的芽生、突触再建以及相应的行为恢复。有临床试验显示，由于它具有抗抑郁和改善运动功能的双重作用，而被认为是一个理想的治疗脑中风的药物[21]。同样麻黄碱能直接与肾上腺素能受体相结合，产生拟肾上腺素作用，促进NA释放，从而上调SY的表达。国内许多研究显示，中药制剂如灯盏花素、刺五加、丹红注射液、当归注射液、蝶脉灵注射液、银杏叶提取物、三七通舒胶囊、活血康等可减轻脑组织的结构破坏，促进树突的重建，促进轴突的出芽伸长和新的触突的建立。但是具体作用机制尚不清楚。乌司他丁(Ulinastatin，UTI)一种广谱的水解酶抑制剂，其可通过抑制一氧化氮合酶(NOS)活性减少NO的生成，保护血脑屏障，减轻脑水肿，明显减轻局灶性脑缺血再灌注损伤[22]。研究证实UTI可通过调节海马、齿状回神经元突触密度，增强突触素的表达并参与调节神经元突触可塑性，有效逆转脑缺血再灌注损伤作用。此外有研究表明骨髓间充质干细胞移植可增加脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、血管内皮生长因子等表达，从而减少缺血半暗带的细胞凋亡，改善局部脑血液循环，有助于突触重建[23，24]。
4 结 语
综上所述，虽然对于脑缺血后突触素的表达以及突触重建还有待深入研究，但是大量的研究表明脑缺血后机体功能的恢复是建立在突触重塑基础之上的。多项研究也证明通过针刺，康复，药物等不同手段都可以提高脑缺血后突触素的表达，促进轴突出芽，建立新的突触联系。尽管关于其具体作用机制还需进一步探索，但这为我们治疗脑缺血提供了更多的治疗对策及其理论依据。
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