【关键词】 关节炎，类凤湿；HLA-DR抗原
类风湿关节炎（RA）是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，其确切的发病机制尚不清楚，环境因素和遗传因素（宿主的易感性）在疾病的发生和发展过程中共同起作用。大量研究表明RA属于多基因遗传性疾病。随着免疫遗传学的发展，已经有研究证实RA与HLA-DR抗原的某些特定基因相关。现将HLA-DR4与RA相关性研究资料综述如下。
1 HLA-DR4与RA相关性及人种差异
人类白细胞抗原(HLA)Ⅱ类基因DP、DQ和DR在人群中存在着高度多态性，其中许多等位基因与自身免疫性疾病的易感性相关。自20世纪70年代Stastny［1］报道60%～80%的RA患者携带DR4单倍型，且明显高于正常人群以来，许多学者［2～6］用血清学方法和分子生物学方法在不同种族人群的RA患者中证实了二者的相关性。正常人DR4基因携带者占17.3%，而RA患者高达43.8%［7］。而DR4与RA相关程度在不同人种及不同群体是有差异的，目前的研究提示［4～6］，DR4在不同人群中对RA易感性表现差异较大的原因，是由于不同人群DR4亚型的构成不同而造成的。近年来应用多聚酶链反应技术及序列特异性寡核苷酸技术，将DR4至少可分成11个临床亚型，即DRB1*0401-0411。白种人以DRB1 0401最多［8］，而犹太人则以DRB1 0402最多［3］。国内朱乃硕等［9］的研究显示，中国汉族人群中至少有8种DR4 亚型：DRB1*0401、0402、0403、0404、0405、0406、0408、0410，其中有5种与RA易感性呈正相关，病人中DRB1*0401、0404、0405、0408、0410频率高于正常组，经统计学处理后，DRB1*0405差异有显著性，是与汉族人RA易感性相关的主要亚型。
2 HLA-DR4与RA关联的机制
2.1 分子模拟学说
此学说认为，在一个病原体与HLA-DR4抗原之间，分子结构有类似处，即存在分子模拟或交叉反应性，从而造成正常的免疫监视系统不能识别也不能排除这个病原体，因为它类似一个“自身抗原”。有人发现EB病毒糖蛋白gp110-HLA-DR4之间的分子连锁关系［10］，即gp110-807-816片段含有6个氨基酸序列（EQKRAA）与HLA-Dw4完全匹配，接着是几乎与RA易感性决定簇完全相同的拷贝。他们认为虽然研究已提示HLA-DR4与RA易感性相关，但对其遗传因素的分子基础尚不清楚，而环境因素也很可能在RA发病中起重要作用。因此认为RA是通过T细胞特异地对EBVgp110蛋白和HLA/Dw4/Dw15分子的异常识别而发病的。
2.2 疾病易感基因学说
此学说认为，HLA-DR4与RA关联的最可能机制，是存在一些与HLA-DR4等位基因紧密连锁的免疫反应基因或称易感基因。这些基因产物与DR4抗原紧密关联，甚至可能是DR4抗原本身［1］ 。至今已发现与RA有关的基因型有：DRB1*0401、0404、0405、0408、0101、0102、1001、1402，利用序列特异性寡核苷酸技术已证实这些基因编码DR抗原的第3超变区氨基酸序列均为谷氨酰胺-赖氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸（QKRAA）或谷氨酰胺-精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸（QRRAA），即“共表位”学说［11］。这些氨基酸恰好位于HLA-Ⅱ类分子抗原结合槽的α螺旋部位，具有共同的抗原结合特性，可与致关节炎抗原肽结合，并将其递呈给T细胞，导致RA发病。但是，这种关于RA易感性共有抗原引起的RA的确切机制还有待进一步研究。
3 种族对HLA-DR4与RA关系的影响
HLA-DR4与RA的相关性在不同地区和不同的人群又不尽相同，某些学者［5，7］还发现了与RA相关的其它HLA-DR等位基因，甚至还有少数相反的报道［12］。这一方面与不同地区的人群HLA分布的频率不同有关，同时也说明HLA等位基因的多态性与复杂性。研究发现［4 ，5］，高加索地区的RA患者与HLA-DRB1*0401、0404和0408等位基因相关，而和HLA-DRB1*0402、0403无关。意大利的RA患者与HLA-DRB1*0101、0102相关［12］。有学者［4］分析香港华人的RA患者与HLA-DRB1*0404、0405呈强相关性，但却与具有“共表位”的其它DR等位基因（如HLA-DRB1*0101、1402）毫无关联。国内资料显示［9，13］，中国北方和南方汉族人群RA与HLA-DRB1*0405相关。而迄今尚无华人壮族人群RA与HLA-DR4相关性的资料报道。
4 HLA-DR4与RA进程和预后的关联
目前对RA的临床进程及预后的评估缺乏客观指标，而RA的破坏性病变在疾病的早期就出现了，因此早期对病程及预后评估很重要。国内研究［9，13，14］认为DR4阳性的病人多为病情重及有活动者，而DR4阴性病人以轻症者多。有学者研究［15，16］发现HLA-DR4基因编码的共同表位与RA的易感性及病情严重程度有较强的相关性，此类病人病情重，治疗及预后较差。张金巧等的研究［17］发现HLA-DR4对RA关节骨质破坏预测的敏感性虽然低于类风湿因子，但特异性较高，二者均阳性时发生关节破坏的危险性是二者均阴性时的7.1倍，灵敏度和特异性可达87%和65%，故认为HLA-DR4的检测是较为理想的早期评估病情和预后的指标之一。Zeben等［18］也认为DR4不仅与RA的发病有关，而且还与RA的病情严重程度有关，是RA预后较差的一项指标。国内以转基因动物研究RA易感基因的实验也证实HLA-DR4可作为判断RA预后的一项新指标［19］。因此HLA-DR4基因不仅是RA的易感基因，还可作为判断病程及预后的指标。
5 HLA-DR4与RA病情及类风湿因子的关系
类风湿因子阳性的患者临床表现多较重，并易伴发关节外表现，而类风湿因子阴性的患者则病情较轻，关节外表现也少见。类风湿因子阳性患者DR4的出现频率高于类风湿因子阴性者。血清类风湿因子阳性RA患者中DRB1*0401、DRB1*0404和DRB1*0408的表达频率较高，而血清阴性者虽然也有DR4表达频率增高的趋势，但不及血清阳性者明显［20］。临床研究显示［21］类风湿因子阳性率在DR4阳性者中为74.19%，DR4阴性者为47.37%，二者比较差异有显著性，类风湿因子阳性的RA患者受累关节数多，病情重，易反复。此外，对我国北方汉族RA研究表明［13］，DR4基因与RA患者类风湿因子阳性率及关节病变的严重程度有较强的相关性，也认为DR4阳性的RA患者病情重。因此认为DR4基因与RA的病情和类风湿因子有较强的相关性。
6 结语
目前HLA-DR4是RA的易感基因已得到多数学者的认可，检测DR4基因，对预测RA易感者及判断和估计RA患者的病情和预后均有一定的意义。但我国地域辽阔，民族众多，生活习惯差别较大，故深入研究我国不同地区和民族RA患者的HLA-DR4基因分布情况，有助于深入揭示我国RA发病的遗传背景，对进一步明确RA的发病机制以及对RA的早期诊断和防治有重要意义。
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