作者：徐丽梅，马建伟，支艳，马新英，胡海翔，魏汉林，张文龙，陈宝，侯杰
【摘要】 目的 探讨糖肾通络方治疗糖尿病肾病(DN)的疗效及机理。方法 45例DN患者随机分为糖肾通络方组(25例)及络丁新组(20例)，采用中医证候积分法观察2组治疗前后的积分，采用放射免疫法检测2组治疗前后血中的内皮素(ET)、心钠素(ANP)含量，采用生化法检测血中空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)含量及尿蛋白排泄率(UAER)。结果 2组治疗后中医证候积分糖肾通络方组明显低于络丁新组(P&<0.01)，临床总有效率糖肾通络方组明显优于络丁新组(P&<0.05)，虽然2组患者血中ET、ANP和FBG、HbA1c及UAER均较治疗前明显下降(P&<0.05，P&<0.01)，但糖肾通络方组下降明显优于络丁新组(P&<0.05，P&<0.01)，治疗后糖肾通络方组的TC、TG、LDL-C下降，HDL-C升高较络丁新组明显(P&<0.05，P&<0.01)。结论 糖肾通络方具有较好的调整血脂、血糖，尤其是改善全身症状、提高生活质量的作用，并且能够减低或阻止ANP、ET的产生和分泌，改善肾脏受损的微血管，促进肾小球硬化的修复，达到改善肾功能的目的。
【关键词】 糖肾通络方；糖尿病肾病；内皮素；心钠素；尿白蛋白排泄率；肾功能
Abstracts：Objective To explore effect of the Tangshen Tongluo (TSTL) recipe on ET and ANP in patients with early diabetic nephropathy (DN). Methods 45 Cases of early DN patients were randomly pided into the TSTL recipe group (25 cases) and Lotensin group (20 cases). After the treatment of TSTL recipe and Lotensin， TCM symptom， the level of FBG， HbA1c， ET， ANP， TC， TG， HDL-C， LDL-C and urine micro albumen excretion rate (UAER) were detected. Results After the treatment of TSTL recipe and Lotensin， TCM symptom， the level of FBG， ET， ANP， TC， TG， LDL-C and UAER were found markedly lower in the TSTL recipe than that in the Lotensin group (P&<0.05， P&<0.01)， and the level of HDL-C was found markedly increased than that in the Lotensin group (P&<0.01). The total effective rate in the TSTL recipe group was 84.00%， which was higher than that in the Lotensin group (50.00%)， showing significant difference statistically (P&<0.05). Conclusion TSTL recipe has functions of regulating lipid metabolism and blood glucose， reduce the levels of ET， ANP and UAER， improving main clinical symptoms and quality of life， thus can markedly improve renal function.
Key words：Tangshen Tongluo recipe；diabetic nephropathy；ET；ANP；UAER；renal function
糖尿病肾病(DN)是糖尿病患者常见的微血管并发症，糖尿病患者一旦出现蛋白尿，病情将不可逆转的进行性加重，直至发生肾功能衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。因此，探索早期DN的防治是阻止肾功能衰竭的重要措施。目前，对糖尿病肾病的发生机理不是十分的清楚，有资料显示，内皮素(ET)、心钠素(ANP)在DN的发生发展中具有重要的作用[1]。笔者采用益气滋肾、活血通络的糖肾通络方治疗早期DN患者，同时观察其对ET、ANP的影响。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 诊断标准
1.1.1 西医诊断标准
①2型糖尿病诊断：按世界卫生组织(1999)糖尿病诊断标准诊断；②DN诊断、分期：按照Mongensen诊断分期标准，早期DN即Mongensen分期的Ⅲ期(3个月内尿检查连续2次尿白蛋白排泄率(UAER)为20～200 μg/min或30～300 g/24 h)，并排除原发性高血压、心力衰竭、泌尿系感染、酮症酸中毒等引起尿蛋白增加的因素。
1.1.2 中医辨证标准
气阴两虚、血瘀脉络的中医辨证按照《中药新药临床研究指导原则》[2]中有关糖尿病中医证候诊断标准进行辨证分型。气虚主要症状：①神疲乏力；②少气懒言；③易自汗；④舌胖有印；⑤脉细无力。阴虚主要症状：①口干咽燥；②怕热汗多或有盗汗；③手足心热或有烦热；④舌瘦红而裂；⑤脉细数。血瘀主要症状：①口唇舌黯，或紫黯、瘀斑、舌下静脉紫黯怒张；②肌肤甲错。气阴两虚、血瘀脉络：见气虚、阴虚各二证及血瘀一证者即可确定。
1.2 病例选择标准
纳入病例标准：凡按西医诊断为早期DN，中医辨证符合气阴两虚、血瘀脉络者，年龄在18～65岁之间，可纳入观察病例。
排除病例标准：①年龄在18岁以下或65岁以上患者，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者；②同时患有其它疾病或合并症者，如充血性心力衰竭、血清转氨酶升高、原发性高血压，其它严重心、脑、肺、肝等脏器原发性疾病；③近1个月内有糖尿病酮症酸中毒及泌尿系感染者。
1.3 一般情况
本组45例，均为本院住院及门诊患者。将纳入观察患者随机分为2组。糖肾通络方组25例，其中男性15例，女性10例；年龄最小34岁，最大65岁，平均(56.9±5.1)岁；病程最短8年，最长22年，平均(14.17±3.16)年。络丁新组20例，其中男性12例，女性8例；年龄最小35岁，最大65岁，平均(56.2±4.5)岁；病程最短7年，最长24年，平均(14.52±4.4)年。2组病例在年龄、性别、病程方面经χ2检验均无差异(P&>0.05)，具有可比性。
1.4 治疗方法
1.4.1 基础治疗
心理治疗：解除患者的疑虑、担心、害怕心理或麻痹、轻视、满不在乎思想，正确处理疾病与社会、家庭、工作、生活之间的关系；向患者宣传糖尿病及并发症防治措施。饮食治疗：糖尿病饮食，蛋白质摄入量较糖尿病患者为低，0.8～1 g/(kg·d)，蛋白质种类以优质蛋白为主，如牛奶、蛋类。运动治疗：根据每个患者病情、喜好及原来基础，选择适宜的个体化运动方案。控制血糖：口服糖适平、二甲双胍或胰岛素控制血糖。
1.4.2 糖肾通络方组
在基础治疗同时，加服糖肾通络方(由生黄芪、当归、红花、莪术、菟丝子、生地黄、山茱萸、茯苓、淫羊藿、地龙、五味子等组成)，为提高患者的依从性，用浙江天江制药公司生产的免煎颗粒剂作为协定处方。每日2次，以3个月为1个观察疗程。
1.4.3 络丁新组
在基础治疗同时，加服络丁新10 mg，每日1次。络丁新为瑞士诺华制药有限公司产品。
1.5 观察指标及方法
1.5.1 临床症状
采用中医证候积分方法观察治疗前后气阴两虚、血瘀脉络的主要证候积分。
1.5.2 常规指标
空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血清肌酐(SCr)、内生肌酐清除率(CCr)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
1.5.3 尿白蛋白排泄率
尿蛋白排泄率(UAER)采用放射免疫分析法，试剂盒由中国北方免疫试剂研究所提供。
1.5.4 内皮素、心钠素
内皮素(ET)、心钠素(ANP)采用放射免疫分析法，药盒购于中国人民解放军总医院放免技术研究所，严格按药盒说明书操作。
1.6 疗效标准
参照吕仁和等编写的《糖尿病及其并发症中西医诊治学》[3]及郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》[2]制定四级疗效评定标准。完全缓解：原有症状完全消失，FBG、HbA1c、UAER、CCr均恢复正常；显效：原有症状明显好转，总积分减少≥80%，FBG&<7.2 mmol/L(130 mg/dL)，HbA1c&<8%，UAER降低30%， CCr正常；有效：原有症状减轻，总积分减少≥40%、&<80%， FBG&<8.3 mmol/L(150 mg/dL)，HbA1c&<10%，UAER降低10%，CCr正常；无效：原有症状无明显好转或加重，总积分减少&<40%，各项指标达不到以上标准。
1.7 统计学方法
采用SPSS10.0软件包进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用Ridit检验。
2 结果
(见表1～表4) 表1 2组患者临床疗效比较[例(略)]注：2组比较，U=2.252，P&<0.05。表2 2组患者治疗前后症状积分比较(略)注：与本组治疗前比较，△P&<0.05，△△P&<0.01；与络丁新组治疗后比较，※※P&<0.01(下同)。表3 2组患者治疗前后FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c比较(略)表4 2组患者治疗前后UAER、SCr、CCr、ANP、ET比较(略)
3 讨论
糖尿病肾病(DN)是糖尿病微血管病变的重要并发症之一，也是导致死亡的主要原因。对于早期DN的治疗，西医主要是控制蛋白摄入量及应用ACEI或AⅡ拮抗剂和对证治疗，目前疗效不是十分满意。中医药工作者们通过临床和实验研究，已显现了中医药治疗该病的优势。笔者采用益气滋肾、活血通络法则组成糖肾通络方治疗早期DN。方中用黄芪、菟丝子、生地黄、山茱萸、茯苓、五味子、淫羊藿益气滋肾，调动肾脏和全身的气血，恢复机体的功能状态，用当归、红花、地龙、莪术活血化瘀，疏通肾络的微循环通路，在益气滋肾的作用下，使肾络的微型癥瘕得以消散，整体从肾气着手，局部从癥瘕考虑，整体和局部相结合，调动全身，启动局部，从而改善全身症状，恢复肾功能。
ET是目前已知体内作用最强的、时间最长久的缩血管物质。肾脏既是ET合成代谢的重要场所，又是其主要靶器官，因此，血浆ET水平可反映肾脏受损伤时的严重程度。ET的增高不但引起肾血管强烈收缩，减少肾血流量，降低肾小球滤过率，还可以促进肾小球系膜细胞增生及细胞外基质的合成，基底膜增厚，引起糖尿病的微血管病变和肾小球硬化的病理变化过程，加重DN。肾脏是ANP的主要靶器官，ANP通过改变肾血流量重新分布，降低入球小动脉的阻力，增加出球小动脉，提高肾小球的滤过率，抑制肾小管对钠的重吸收而起到利尿利钠作用。同时，肾脏也是ANP降解的重要场所之一[6]。糖尿病患者由于微血管病变可能使肾脏ANP受体破坏及ANP降解酶减少，使ANP在肾脏灭活降低以致ANP水平升高，血糖升高引起细胞外液容量扩张，心房内压增加以及肾血管扩张，肾小球增生、肾血浆流速及肾小球滤过率增加导致ANP分泌增加。同时，ET与ANP之间有反馈调节作用[7]。有研究显示，DN患者血中ET、ANP明显高于正常对照组，且ET、ANP的增高与FBG、TG呈显著正相关[8]。表明ET、ANP在糖尿病肾病的发生发展中具有重要的作用。本研究显示，糖肾通络方、络丁新治疗后ET、ANP含量均较治疗前明显降低(P&<0.01，P&<0.05)，但糖肾通络方治疗后ET、ANP的降低较络丁新更明显(P&<0.05，P&<0.01)，表明两药均有降低血ET、ANP的作用，而糖肾通络方的作用优于络丁新。
2组治疗后CCr均较治疗前明显下降(P&<0.01)，说明糖肾通络方和络丁新均有一定的改善肾功能作用。UAER是最早反映糖尿病肾脏受损的指标之一，虽然2组治疗后UAER均较治疗前降低(P&<0.01)，但糖肾通络方组比络丁新组下降明显(P&<0.01)，表明糖肾通络方在减少早期DN患者尿微量白蛋白的排泄方面优于络丁新。
糖肾通络方、络丁新与降糖药联合应用均能明显降低FBG、HbA1c(P&<0.01)，但糖肾通络方治疗组明显低于络丁新组(P&<0.01)，提示糖肾通络方在改善糖代谢方面优于络丁新组。脂质代谢紊乱是糖尿病的重要发病原因之一，也是加速糖尿病肾脏病变的因素，糖肾通络方组治疗后血中TC、TG、LDL-C较治疗前明显下降(P&<0.01)，HDL-C较治疗前升高(P&<0.01)，络丁新组虽然也有降低TC、TG、LDL-C及升高HDL-C的趋势，但与治疗前相比无统计学意义(P&>0.05)，而组间比较，糖肾通络方降低TG、TC、LDL-C及升高HDL-C的作用均明显优于络丁新组(P&<0.01)，表明糖肾通络方在调整脂质代谢紊乱方面明显优于络丁新。
本研究显示，糖肾通络方不但具有较好的调整血脂、血糖，尤其是改善全身症状、提高生活质量的作用，并且具有减低或阻止ANP、ET的产生和分泌，改善肾脏受损的微血管、促进肾小球硬化的修复，从而改善肾功能的作用。
【参考文献】
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