CYP1A1基因多态性与女性子宫内膜癌易感性关系的Meta浅析

【摘要】 目的 综合评价CYP1A1基因多态性与女性子宫内膜癌遗传易感性的关联度。 方法 通过检索万方、CNKI、维普和PUBMED数据库，获取CYP1A1基因多态性与女性子宫内膜癌易感性关系的病例对照研究。以子宫内膜癌组与对照组人群基因型分布的OR值为效应指标，采用REVMAN 4.2 软件进行Meta分析，并根据一致性检验的结果选用合适的模型进行数据的合并。 结果 入选文献共4篇，其中英文文献1篇，中文文献3篇，累计病例数和对照数分别为908和1 585例。CYP1A1 CC(纯合子模型)合并后OR值为1.19(95 %CI：0.81～1.74)。CYP1A1 CT(杂合子模型)合并后OR值为1.37(95 %CI：1.12～1.67)，CYP1A1等位基因C合并后OR值为1.19(95 %CI：1.03～1.39)。 结论 CPY1A1的基因多态性与子宫内膜癌的易感性有关。

【关键词】 CYP1A1; 基因多态性; 子宫内膜癌; Meta分析

　　【Abstract】 Objective To evaluate the relationship between CYP1A1 gene polymorphism and the risk of endometrial cancer among females. Methods A Metaanalysis was performed using published reports with a casecontrol design. Results Four casecontrol studies consisting of 908 endometrial cancer cases and 1 585 controls were included. Pooled odds ratio (OR) of CYP1A1 CC and CYP1A1 CT was computed with CYP1A1 TT as the reference group. Women carrying a CC genotype had an OR of 1.19 (95 %CI：0.811.74)， and women carrying a CT genotype had an OR of 1.37(95 %CI：1.12 01.67)compared with the TT genotype. The pooled OR of allele C vs T was 1.19(95 %CI:1.031.39). Conclusion CYP1A1 gene polymorphism is associated with the susceptibility of endometrial cancer.

　　【Key words】 CYP1A1; Polymorphism; Endometrial cancer; Metaanalysis

　　子宫内膜癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，中国是子宫内膜癌低发国家，但近年来患病率呈升高趋势[1]。其发病原因目前尚无定论。流行病学人群研究认为，其发生与长期激素刺激及体质因素如高血压、糖尿病、肥胖等有关。有研究表明，内源性和外源性的雌激素与子宫内膜癌发病密切相关[2]，不同个体对内源性和外源性雌激素作用的敏感性和解毒能力的遗传差异决定了个体对雌激素相关肿瘤的易感性。与雌激素合成及代谢相关的基因成为近来研究的热点。CYP1A1是一种重要的P450系氧化代谢酶，广泛存在于肝外组织中，参与代谢一些外源性化合物及前致癌物质[3]。CYP1A1基因编码芳烃羟化酶(aryl hydrocarbon hydroxylase，AHH)，该酶介导雌激素转化为儿茶酚雌激素，而后者具有致癌性[4]。CYP1A1基因5’非编码区存在多态性位点，为T→C突变，基因型分为野生纯合型TT、突变杂合型CT、突变纯合型CC。本文对CYP1A1基因多态性与子宫内膜癌易感性的病例对照研究进行Meta分析，探讨CYP1A1基因多态性与子宫内膜癌发生的关联程度。

　　对象与方法

　　一、对象

　　1995年至2010年4月公开发表的独立的病例对照研究;文中报告数据完整，有病例组和对照组的观察人数或阳性率等指标;所查文献中如未提供CYP1A1杂合子和突变纯合子相对于野生型纯合子的多因素调整的OR值，根据所提供的病例或对照组暴露组和非暴露组例数计算OR值及95 %CI。符合标准的文章共4篇[5～8]。

　　病例组为病理诊断明确的子宫内膜癌患者，对照组为同地区、与病理组年龄差异无统计学意义、同期进行体检的排除肿瘤的女性。从每位患者的外周血中提取DNA进行CYP1A1的基因型分析。累计病例数和对照数分别为908和1 585例。

　　二、方法

　　1.检索方法：检索万方、CNKI、维普和PUBMED数据库，收集国内外1995年至2010年4月公开发表的关于CYP1A1基因多态性与子宫内膜癌危险性的文献资料。关键词中文为子宫内膜癌/子宫内膜肿瘤、CYP1A1/P4501A1、多态性;英文为endometrial carcinoma/neoplasm、cytochromeP4501、polymorphism。

　　2.质量控制：(1)根据文献资料入选标准，有针对性地收集相关资料。(2)剔除重复报告、质量差、信息太少及无法利用的文献。(3)对各研究的基因型分布进行HardyWenberg (HW)遗传平衡检验，剔除对照组不符合HW遗传平衡定律的文献。假设检验公式为

　　χ2 =(a+b+c)(b2+4ac)2(2a+b)(b+2c)

　　自由度(υ)=基因型数等位基因数

　　a为A1/A1基因型观测值;b为A1/A2基因型观测值;c为A2/A2基因型观测值，υ=1。(4)将文献输入计算机，建立数据库，采用2次输入进行数据校对和统计学分析。

　　3.统计学处理：采用REVMAN5.0 软件包进行数据分析和作图。以OR值作为研究效应指标，计算合并OR值及其95 %CI、Z统计量及其概率值。若各研究结果无异质性，采用固定效应模型(peto法)进行数据合并，否则采用随机效应模型(derSimonianLaird法)。

　　结 果

　　一、文献纳入

　　本研究共纳入4篇文献，分别发表于肿瘤、现代妇产科进展、Cancer causes control、实用妇产科杂志等杂志， 累计病例数和对照数分别为908和1 585例，见表1。表1 纳入文献一般情况表

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　　二、基因多态性与子宫内膜癌风险分析

　　1.纯合子(CC)模型：各研究结果之间无异质性，采用固定效应模型进行合并。合并后OR值为1.19(0.81～1.74)，纯合突变患子宫内膜癌的风险比野生型增加约20 %，见图1。

　　2.杂合子模型(CT)：各研究结果之间不存在异质性，采用固定效应模型进行合并，合并后其OR值为1.37(1.12～1.67)，突变杂合型与野生型比较，子宫内膜癌患病风险增加约40 %，见图2。

　　3.等位基因C：各研究结果之间不存在异质性，采用固定效应模型进行合并，合并后其OR值为1.19(1.03～1.39)，突变杂合型与野生型比较，子宫内膜癌患病风险增加约20 %，见图3。

　　三、发表偏移的评估

　　以所做研究的OR值为横坐标，以LogOR值为纵坐标绘制漏斗图，各组研究大致呈倒V型分布，不存在明显的发表偏移。图1 纯合子模型子宫内膜癌风险meta分析森林图

　　图2 杂合子模型子宫内膜癌风险meta分析森林图

　　图3 等位基因C与子宫内膜癌风险的meta分析森林图

　　讨 论

　　本研究对4篇关于CYP1A1基因多态性与子宫内膜癌易感性关系的文献进行了Meta分析，结果发现其基因突变与子宫内膜癌易感性之间存在统计学关联。其中，纯合子模型合并后总体OR值为1.19，95 %CI为：0.81～1.74，突变纯合子模型患子宫内膜癌几率增加20 %。杂合子模型合并后OR值为1.37，95 %CI为：1.12～1.67，杂合子模型对子宫内膜癌易感性有统计学意义(P&<0.05)。危险等位基因C的OR值为1.19，95 %CI为：1.03～1.39，子宫内膜癌风险增加有统计学意义(P&<0.05)。从以上Meta分析结果可知，本次分析支持CYP1A1基因多态性与女性子宫内膜癌易感性的关系，本研究结果和国内大多数研究结果一致。但是CYP1A1基因突变对子宫内膜癌的易感性可能尚不能起到决定性的影响。肿瘤发生过程复杂，受多种因素影响[9]。探究子宫内膜癌发生的影响因素，将为更深刻全面的认识子宫内膜癌的病因提供科学依据。

　　Meta分析的结果可能受偏倚、混杂因素的影响。本研究采纳的文献均为在正式刊物上发表的文献，这些文献与未发表的文献的结果可能存在一定的差异，阳性结果的文章易于发表，这种差异即为发表偏倚，可能影响Meta分析的结果。本研究已通过漏斗图有效的评价了发表偏倚。但由于本研究资料中各研究的混杂因素如家族史、初潮年龄、吸烟史和哺乳情况等不尽相同，可能在一定程度上影响本Meta分析的结果。此外本研究的研究人群是中国及美国的女性，在扩大样本量和遵循查全率的同时对此次的Meta分析结果可能有一定的影响。

　　本研究表明，CYP1A1基因多态性与女性子宫内膜癌易感性有关。与国外研究[10]结果基本一致，故动态检测CYP1A1的基因多态性为子宫内膜癌的致病基因以及高危人群的筛选提供重要依据。然而目前对女性CYP1A1基因多态性与子宫内膜癌易感性的研究尚不够多，样本量还不够大，需要收集更多样本量更大的研究进行分析，探讨CYP1A1基因与子宫内膜癌易感性的关系，从而得出更科学的结论。

参考文献

　1 Lax SF， Kendall B， Tashiro H， et al. The frequency of p53， Kras mutations， and microsatellite instability differs in uterine endometrioid and serous carcinoma: evidence of distinct molecular genetic pathways[J]. Cancer，2000，88:814.

　　2 Weiderpass E， Persson I， Melhus H， et al. Estrogen receptor alpha gene polymorphisms and endometrial cancer risk[J]. Carcinogenesis， 2000， 21(4): 623627.

　　3 Badawi AF， Cavalieri EL， Rogan EG. Role of human cytochrome P450 1A1， 1A2， 1B1， and 3A4 in the 2， 4， and 16 αhydroxylation of 17 βestradiol[J]. Metabolism， 2001， 50(9): 10011003.

　　4 安晓汾，陈必良，苏明权，等.CYP1A1基因多态性在子宫内膜异位症中的表达[J].肿瘤防治研究， 2003，30(1)： 1820.

　　5 李凤仙，李利，李琰， 等. CYP1A1基因多态性与子宫内膜癌易感性关系的研究[J]. 现代妇产科进展， 2008， 17(11): 820822.

　　6 高静，项永兵，徐望红等. CYP1A1MspI多态性与子宫内膜腺癌易感性的病例对照研究[J]. 肿瘤， 2006， 26(8): 790791.

　　7 刘洁，杨兴升. 雌激素代谢相关基因CYP1A1、CYP17、COMT和Era基因单核苷酸多态性与子宫内膜腺癌风险的关系.优秀硕士生论文. 山东大学， 2006.

　　8 Monica McGrath， Susan E， Hankinson， et al. Cytochrome P4501A1， cigarette smoking， and risk of endometrial cancer (United States)[J]. Cancer Causes Control， 2007， 18: 11231130.

　　9 Wolff MS， Weston A. Breast cancer risk and environmental exposures[J]. Environ Health Perspect， 1997， (Sup 14): 891 896.

　　10 Sasaki M， Tanaka Y， Kanerchi M， et al. CYP1 gene polymorphisms have high risk for endometrial cancer ，and positive correlation with estrogen receptor and expressions [J]. Cancer Res， 2003， 63(14): 39133918.