【摘要】 目的：对平阳霉素+地塞米松瘤内注射治疗皮肤血管瘤的有效性作出较客观的评估。方法：从MEDLINE、Cochrane 图书馆、中国生物医学文献数据库、手工检索发表与未发表文章， 以平阳霉素+地塞米松瘤内注射与5%鱼肝油酸钠瘤内注射的随机对照试验为研究对象， 采用 RevMan4.3软件进行统计分析， 采用优势比作为效应合并指标。结果：共13个研究，包括1053例患者符合纳入标准， 所有试验质量普遍不高， 未发现双盲试验。两种治疗方法总有效率差异有统计学意义[P&<0.01，优势比为3.37(2.33～4.88)]，治愈率的差异也有统计学意义[P&<0.01， 优势比为3.38(2.59～4.41)]。漏斗图显示基本对称， 提示纳入文献的发表性偏倚控制尚可。结论：以本项 Meta 分析为基础， 平阳霉素+地塞米松瘤内注射治疗皮肤血管瘤较5%鱼肝油酸钠瘤内注射治疗有效。
【关键词】 平阳霉素; 地塞米松; 鱼肝油酸钠; Meta 分析
鱼肝油酸钠[1，2]作为硬化剂治疗血管瘤已有较长时间，疗效较为确切，但临床上术中及术后患者反应较重，患者痛苦大，不易接受，且用量过大或药物反流可引起组织坏死及异位栓塞等严重并发症。平阳霉素[3，4]用于治疗血管瘤近几年才见报道，成功率较高，副反应少，采用平阳霉素+地塞米松瘤内注射治疗口腔颌面部，头颈部血管瘤和血管畸形的临床报道不断增多，多数报道对其疗效予以肯定，并认为是目前简便、有效、安全的方法。为了更全面了解5%鱼肝油酸钠与平阳霉素在注射治疗皮肤血管瘤的优劣，本研究用Meta分析的方法对临床试验进行评价，以期为临床提供最佳决策。
1 资料和方法
1.1 检索策略
以中文检索词“平阳霉素AND鱼肝油酸钠 AND 血管瘤”;英文检索词“Bleomycin AND Sodium Morrhuate AND Hemangioma” 使用 PudMed/MEDLINE、Cochrane 图书馆( 1995～2006 年)和中国生物医学文献检索数据库结合近年国内核心期刊目录检索， 对所有检索到的文章，通过查阅其参考文献扩展检索的范围， 以尽量查全随机对照试验资料。
1.2 纳入标准和排除标准
纳入标准：①研究类型：随机对照试验和/或半随机对照试验;无论是否采用盲法;语种不限;②研究对象：符合皮肤血管瘤的诊断;不分年龄、性别、部位; ③干预措施：平阳霉素联合地塞米松瘤内注射 vs鱼肝油酸钠瘤内注射; ④结局测量指标：治愈:瘤体完全消失，皮肤粘膜色质正常，无功能障碍;显效:瘤体明显缩小(&>50%) ，畸形大部分消失，功能基本正常。无效:瘤体无缩小或缩小不明显(&<50%) ，外形改善不明显或无改善。排除标准：①非皮肤血管瘤诊断者;②非平阳霉素联合地塞米松瘤内注射。
1.3 文献筛选和资料提取
2位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否符合纳入标准。2位研究者交叉核对纳入试验的结果对有分歧而难以确定其是否纳入的试验通过讨论或由第3位研究者决定其是否纳入，缺乏的资料通过电话或信件与作者进行联系予以补充提取资料。
1.4 质量评价
按照Jadad量表[5]进行评价：①是否采用双盲法;②试验分组是否随机分配;③是否对失访及退出的病例数进行描述。以上各条均采用正确方法者，其实施测量或选择性偏倚的可能性最低，其中任一条或多条不清楚者，存在中度偏倚的可能性;其中任一条或多条错误或未实施者，则存在高度偏倚的可能性。
1.5 统计分析
采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan4.3 进行Meta 分析统计分析数据。数据输入采用交叉核对法，以确保准确无误。对具有同一疗效指标的随机对照试验进行 Meta 分析， 先对各研究效应量作异质性检验(卡方Q检验)，计算各项研究结果的比数比(odds ratio，OR) 和95%可信区间( confidence interval，CI)。当试验结果同质性较好， 即 P≥0.1、I2&< 50%时，选择固定效应模型;若同质性较差，选择随机效应模型，并进行合并效应量估计。计量资料用加权均数差值(WMD)表示，检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献纳入和质量评估
经广泛检索初检到相关文献78篇，中文文献75篇，英文文献3篇。通过筛选，排除评论性、重复、非临床试验或研究目的与本系统评价不符等文献，最终纳入13个研究，包括1053例患者。纳入研究的文献均为中文文献，均描述采用了随机分组，但是未描述具体方法，也未描述盲法和有无失访人数，见表1。表1 纳入文献的基本情况及数据提取情况
2.2 Meta分析结果
13篇文献报道了平阳霉素+地塞米松组共553例，鱼肝油酸钠组520例。图1显示两组治疗总有效率的比较，χ2=11.22，df=11，P=0.43，I2=1.9%，同质性较好，故采用固定效应模型分析，两组OR值为3.37，95%CI(2.33～4.88)，P&<0.01，差异有统计学意义。提示平阳霉素+地塞米松治疗组总有效率更高。图2显示两组治疗治愈率的比较，χ2=15.95，df=12，P=0.19，I2=24.8%，同质性较好，故采用固定效应模型分析，两组OR值为3.38，95%CI(2.59～4.41)，P&<0.01，差异有统计学意义，提示平阳霉素+地塞米松治疗组治愈率更高。
2.3 发表偏移分析
Meta 分析本质上是一种观察性研究， 在 Meta分析的各个步骤中均有可能产生偏倚， 其中发表性偏倚(publication bias) 较为常见。绘制漏斗图可帮助识别有无发表性偏倚， 本研究中以13项平阳霉素+地塞米松治疗皮肤血管瘤治愈率的OR值为横坐标， 以OR值的倒数为纵坐标绘制漏斗图(图 3) ， 可以看出基本对称， 表明本研究纳入文献的发表性偏倚控制尚可。
2.4 敏感性分析
排除样本量较少的研究后， 重新进行 Meta 分析的结果见图4和图 5。与排除前结果一致，说明本研究结果可靠性尚可。图1 平阳霉素+地塞米松组vs鱼肝油酸钠组总有效率比较图2 平阳霉素+地塞米松组vs鱼肝油酸钠组治愈率比较图3 纳入文献偏倚分析的漏斗图 图4 平阳霉素+地塞米松组vs鱼肝油酸钠组总有效率敏感性分析
3 讨论
皮肤血管瘤是婴幼儿最常见的一种良性肿瘤，是以毛细血管内皮细胞增生为主要特征。好发于头面部，常生长于浅表及功能美容区，其中以海绵状血管瘤和毛细血管瘤常见。传统的治疗方法很多，包括手术切除、放射治疗、低温冷冻、激光治疗、硬化剂注射等，但各有其局限性，特别是对较大的或瘤体累及多个解剖区域的治疗多不尽人意，尤其大面积的海绵状血管瘤由于病变边界不清，病变组织内充满血窦，血供极为丰富，单纯的外科切除不易完全切除，而且出血量大，易造成组织器官缺损或畸形。图5 平阳霉素+地塞米松组vs鱼肝油酸钠组治愈率敏感性分析鱼肝油酸钠局部注射是早期治疗海绵状血管瘤的常用方法，其机理是通过凝固瘤内蛋白质，促进血小板粘附、血液凝固及血栓形成来闭塞血管，使瘤体组织纤维化[19]。此方法有效率高，治疗较彻底，但并发症较多，主要有严重的组织肿胀和组织坏死。若用量不足，易造成血栓溶解再通，导致复发。
平阳霉素是由平阳链霉菌产生的抗癌抗生素，其结构与国外博莱霉素A5 相同[20]。平阳霉素不仅能迅速抑制并破坏血管内皮细胞，促使瘤体消退，而且具有在瘤体组织中含量高、易蓄积、局部作用强、全身及局部毒副作用小等特点，国内近几年来开始广泛应用于血管瘤的治疗。该药不良反应少、副作用小。其副作用主要是发热 ，偶见有肺炎样症状和肺纤维化[21]。应用时在平阳霉素中加入地塞米松，一方面它能抑制内源致热因子的释放，另一方面它可增加血管对血管收缩剂的感受性而起到协同作用[22]。平阳霉素治疗血管瘤优点还在于它无免疫抑制作用，不抑制骨髓造血功能，故适用于婴幼儿血管瘤的治疗。同时每次用量少于8mg ，累积总量不超过40mg ，因而不会引起肺纤维化等严重并发症。
循证医学是国际临床医学领域近年来迅速发展起来的一种学说， Meta 分析[23]即为循证医学的一种定量合成分析方法，近似于多中心研究的再评价，具有较好的代表性，由于增加了研究样本含量，使研究结果更趋向稳定， 是评价一种干预措施有效性最可靠的方法。
本研究综合近几年发表的关于阳霉素联合地塞米松瘤内注射治疗皮肤血管瘤的随机对照试验进行Meta分析，结果显示平阳霉素加地塞米松治疗皮肤血管瘤的总有效率优于鱼肝油酸钠，且治愈率也优于鱼肝油酸钠组，其副作用轻微短暂勿需特殊处理，是目前治疗皮肤血管瘤的理想方法。
但必须指出的是， 由于本次 Meta 分析纳人的研究 Jadad 评分普遍较低，这些研究纳入研究均提及随机分配但未描述随机序列如何，均未描述盲法和失访，这将产生测量和实施偏倚一定程度上影响了 Meta 分析的结论。本研究所有纳入试验均在中国进行，均以中文发表。国外关于此类研究随机对照临床试验甚少，影响了结果的普遍性，尚需要大规模多中心的前瞻性随机研究丰富Meta 分析的证据，获得更有科学价值的系统评价结果，帮助临床医生作出更为合理的临床决策，从而为患者的治疗提供更为切实和有效的选择。
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