关于趋化因子RANTES在动脉粥样硬化疾病中的作用

【摘要】 RANTES是一类重要的趋化因子，在炎症反应的过程中，不仅可以趋化、激活炎症细胞，还可以参与炎症因子相互作用，延长并加重炎症反应，在动脉粥样硬化中起着重要的作用。因而研究RANTES在生物体内的作用，阐明RANTES及其受体网络的调节机制可以为动脉粥样硬化的治疗提供一个新的选择。
【关键词】RANTES 趋化因子 动脉粥样硬化 炎症反应
　　调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子（regulated uponactivation normal T cell expressed and secreted，RANTES）为CC亚族趋化因子，也被命名为CCL5。作为一类重要的趋化因子，RANTES在炎症反应过程中不仅可以趋化、激活炎性细胞，还可以与炎症因子相互作用，延长并加重炎症反应[1-2]。而炎症反应被认为是动脉粥样硬化性疾病重要的发病机制之一[3-4]。有关动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的发病学说，目前较为普遍接受的是Ross 的损伤反应学说，即动脉粥样硬化是各种损伤通过许多细胞因子的释放诱发的一种慢性炎症性疾病[5]。研究表明，RANTES可能与动脉粥样硬化疾病的发生发展密切相关，本文结合近年来国内外的研究成果对两者之间的关系综述如下。
　　1 RANTES概述
　　1.1 RANRES生物学特点
　　RANTES为分子量为7.8kDa的小分子蛋白，其超家族中有30个成员，RANTES属于C一C趋化因子家族主要成员。人RANTES基因位于17q11.2-q12染色体上，包含3个外显子及2个内含子，基因长度约为7.1kb。编码91个氨基酸残基，包括68个氨基酸组成的成熟蛋白和23个氨基酸组成的信号肽。
　　RANTES来源广泛，可由T细胞、血小板、上皮细胞、成纤维细胞等分泌[6-7]。RANTES通过特异性受体发挥作用，其特异性受体属7次跨膜G蛋白耦联受体(GPCR类)，包括CCR1、CCR3、CCR4和CCRS，其中CCR1和CCR5是高亲和力受体，CCR3为中亲和力受体，而CCR4则是低亲和力受体，在肾脏主要为CCR5[8]。　　RANTES通过受体结合位点和信号传导位点与受体发生相互作用，结合位点位于非N末端序列，信号传导位点位于N末端序列。RANTES与其特异性受体结合以后，可趋化多种白细胞的迁移和聚集，如T细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等，从而介导炎症反应的发生。RANTES对白细胞的趋化作用依赖于RANTES与糖胺多糖（GAG）的结合，诱导GPCR-独立通路并激活白细胞，是RANTES这一特殊的趋化性细胞因子独有的重要特性[9]。
　　1.2 RANTES的生物学功能
　　RANTES作为一个趋化性细胞因子能趋化和刺激多种白细胞迁移至炎症部位，并促进他们发挥生物学功能。RANTES的生物学功能具有双相性，低浓度的RANTES可强烈的趋化白细胞，而高浓度的RANTES能够诱导活化白细胞。低浓度时，RANTES是一种典型的趋化蛋白，介导受体极化和细胞迁移；高浓度时，RANTES可引起持续的钙离子内流、过度磷酸化和细胞活化。RANTES的趋化作用包括：①趋化单核细胞和和CD4+、CD45+记忆T细胞，增加活化CD4+T细胞与IL-2处理的人及静脉内皮细胞的黏附[10]；②强力趋化嗜碱粒细胞，可刺激其组织胺的释放；③趋化嗜酸粒细胞、肥大细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞，并刺激其脱颗粒和呼吸爆发。RANTES的活化作用不仅限于T细胞，还可作用于具有类似信号传导通路的单核细胞和中性粒细胞。
　　RANTES主要趋化单核/巨噬细胞及某些亚型的T细胞，还可诱导活化T细胞、调节Thl/Th3平衡和提高抗原特异性抗体应答、参与炎症反应和免疫调节。作为一种介导炎症反应的趋化因子，RANTE表达水平的高低与多种炎症性疾病有关，如动脉粥样硬化、移植排异反应、变应性皮炎、关节炎、迟发型超敏反应、肾小球肾炎、支气管炎趋化因子性疾病、子宫内膜异位症及癌症等，RANRES还可能是HIV感染的重要调节因子[11]。
　　2 RANTES与动脉粥样硬化
　　动脉粥样硬化被视为发生在动脉壁的一种慢性炎症性疾病[12]，具有趋化活性的RANTES在其病理过程中发挥着重要作用。在AS的发生发展过程中，RANTES及其受体作为外周炎性细胞和血管壁细胞之间的媒介，调节炎性细胞的迁移、浸润、黏附和活化，并调节AS斑块中细胞的基因表达、增殖以及凋亡。
　　RANTES及其受体参与AS的证据：有学者分别在病变斑块处单核细胞、内皮细胞和成肌纤维细胞检测到高度表达的RANTES蛋白和mRAN[13-14]。Veillard等敲除C-C趋化因子及其受体基因的基因工程大鼠可以抵抗动脉粥样硬化的发生，利用C-C趋化因子拮抗剂Met-RANTES可延缓高脂血症大鼠动脉粥样硬化的发展[15] 。Simeoni等人发现 RANTES G-403A 基因多态性与冠心病的发生显著相关，能增加冠状动脉疾病的遗传易感性[16-17]。　　CCR5基因敲除的apoE-/-小鼠其动脉粥样斑块损伤程度明显减少[18]。给予ldlr-/-动物Met-RANTES(RANTES受体CCR5及CCR1拮抗剂，但不拮抗CCR3的作用)后，可通过减少斑块形成和抑制巨噬细胞、T细胞在损伤部位聚集而起到对抗AS的作用[19]。Vogiatzi[20]等研究发现：-403A等位基因与冠心病的发生和严重程度具有明显相关性。Yamaguchi等[21]均对152个候选基因进行多态性的检测，结果表明-403等位基因多态性与高胆固醇血症明显相关。
　　虽然大量研究均提示RANRES作为介导炎性细胞浸润的重要介质参与了AS的形成，但对于具体参与机制研究的并不多。Veillard的大鼠的研究表明，在AS病变早期，动脉粥样硬化小鼠的高胆固醇血症激活动脉壁中的内皮细胞和平滑肌细胞，被激活的内皮细胞和平滑肌细胞高度表达RANTES，趋化多种炎性细胞（巨噬细胞、T细胞）在血管壁上聚集，并介导细胞迁移进入病变部位，进而介导AS早期的病理过程。随着AS病变的发展，亲和力最强的受体CCR5也高表达于AS病变相关的细胞类型中，RANTES通过与巨噬细胞、T细胞等炎性细胞表达的CCR5识别并结合，从而介导炎性细胞的募集和浸润。高表达的CCR5不仅参与RANTES引起的炎性细胞的趋化作用，参与AS斑块的形成，更重要的是参与激活迁移到病灶部位的细胞，从而介导AS的进一步发展。随着病变的加重，AS斑块内炎性细胞增多，并表达多种其他类型的趋化因子，RANTES的表达量随之降低。在病变过程中，RANTES在早期起到重要的趋化作用。
　　RANTES还可能通过其他途径参与AS的形成。研究还表明，RANTES在AS病变部位的细胞中有表达，并且激活的血小板表达的RANTES分布于在AS病变早期的内膜以及中膜内，起到募集单核细胞的作用[22]。
越来越多的证据显示，RANTES还通过与血小板相互作用参与AS的形成：表面黏附的血小板可附着或表达血管细胞来源的RANTES，后者启动血液循环中单核细胞黏附，进而介导AS的形成。RANTES与血小板的紧密联系可作为选择性干预的重要靶点。
　　3 结语和展望
　　RANTES作为一种重要的化学趋化因子，在动脉粥样硬化疾病中起着重要作用。很多研究已经证实RANTES 是与AS有明显相关性的炎性生化标记物，其相关性独立于传统的危险因素及血浆纤维蛋白原、CRP等；在炎性反应和血小板活性增强占优势情况下（如急性冠脉综合征和吸烟），这种相关性被进一步加强。大量研究表明，血清中RANTES 水平与冠心病的程度及动脉粥样斑块的病变程度相关[23-24]。但是RANTSE及其受体在AS的发生发展过程中所起作用及其具体分子机制目前还没有统一定论。从分子和基因水平深入研究二者之间的作用机制可以为进一步开展AS的基础应用型研究提供有价值的理论依据，从而为AS的防治提供新的手段和思路。 参 考 文 献
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