关于帕金森病伴吞咽困难的发病机制

【关键词】 帕金森病 吞咽障碍 食管 发病机制
　　消化系统运动功能的紊乱往往是帕金森病（PD）常见的同时也是主要的并发症状之一。自1817年JAMES PARKINSON第一次描述PD，吞咽困难就一直被认为是PD病人消化系统运动功能紊乱的主要表现。由吞咽功能障碍导致的吸入性肺炎以及恶病质，往往又是PD病人高病死率的一个重要原因[1]，但吞咽困难的发病机制一直并不清楚。以往对PD病变的研究多集中于中枢神经系统方面，如脑干黑质致密带多巴胺能神经元脱失和纹状体轴突末梢多巴胺的耗竭，以及迷走神经运动背核(DMX)乙酰胆碱能神经元及P物质神经元的减少等。这些变化可能是引起中枢性口咽相的吞咽困难的原因之一。然而，近年来临床上通过放射学检测（如电视放射照相术、闪烁照相术）以及食管张力的检测等方法，发现在伴有吞咽困难的PD病人中，食管本身存在着严重的运动功能紊乱，如食管上段括约肌及食管壁本身自发性大幅度的反复收缩导致肌张力的增强，以及食管下段括约肌（LES）张力的异常下降[2～5]。所有这些临床观察结果强烈地提示，常见的PD病人伴发的吞咽困难不仅仅包括由于中枢神经病变所引起的中枢性口咽相的吞咽障碍，而且还应包括由于食管壁本身的神经肌肉病变所致的外周性食管相的吞咽障碍。 本文对PD病人伴发吞咽困难时所表现出的主要病理变化以及可能的发病机制进行简要综述。同时，也将对此领域的深入研究，提出初步的设想。
　　1 PD神经病变的病理学研究
　　临床病理学检查显示，Lewy bodies (LBs)与Lewy neuritis (LNs) 是神经元变性的形态学标志，常见于PD病人的中脑黑质及脑干DMX受累神经元的胞体及胞突内。在LBs病变的区域，常伴有神经元数量减少、神经胶质细胞增生及炎性细胞浸润等病理变化。LBs的主要化学成分为α突触核蛋白以及微管相关蛋白（tau）[1～8]。α突触核蛋白常与某些神经元退行性病变的发病机制有关。体外培养神经元中，自然型或突变型α突触核蛋白超表达，可引起神经元的凋亡[8]。tau蛋白多分布在LBs的外周，同时也是 LNs或神经原纤维团主要的结构蛋白。约80％ PD病人的延髓内，可见有tau免疫阳性的LBs[6]。
　　LBs还可见于PD病人消化管神经丛中，以食管下括约肌处肌间神经丛最为常见，并且多见于伴有吞咽困难的PD病人食管下括约肌处肌间神经丛中。结合免疫组织化学染色进一步观察发现，PD病人食管肌间神经丛内部分血管活性肠肽（VIP）免疫阳性神经元的胞体，以及络氨酸羟化酶(TH)免疫阳性神经纤维内可见有LBs。
　　2 PD发病机制的研究
　　近年来对PD病人尸解研究显示，LBs病变在中枢神经系统内首先出现在脑干DMX及舌咽神经核团。随着病程进展，病变呈上行性蔓延，依次累及中脑黑质、大脑皮质灰质等部位[13]。甚至有研究提示，引起LBs病变的病原体可能首先侵犯胃肠神经系统神经元，通过某种不清楚的途径，病原体由外周神经系统传入中枢神经系统[14]。LES弛缓不能症（Achalasia）与PD病人食管运动功能紊乱，在临床表现及病理变化方面有许多相似之处[4]。已有研究表明，抗神经元抗体见于Achalasia病人的血清中，并提示Achalasia 的病原体可能是某种病毒[15]。
　　3 问题与展望
　　以往研究表明，食管肌间神经丛中VIP免疫阳性神经元往往是抑制性运动神经元，其中部分神经元呈一氧化氮合成酶（nNOS）免疫阳性，表明可同时形成一氧化氮。nNOS免疫阳性神经元在食管肌间神经丛中占有很高的比例[9～12]，是食管中主要的抑制性运动神经元，其形态结构随着年龄增长，发生着显著特异性的变化[11]。伴有吞咽困难的PD病人食管肌间神经丛中nNOS免疫阳性神经元是否受累？如果受累，是否与PD大鼠黑质豆状核多巴胺神经元一样，是由于细胞内铁离子异常堆积而引起细胞凋亡所致，目前尚未见报道。对PD病人食管肌间神经丛中nNOS免疫阳性神经元的研究，将有助于揭示食管相吞咽困难的外周机制。
　　伴有慢性便秘的PD病人结肠内多巴胺类肠神经元明显少于正常对照组，临床上由此推测治疗此类病人可考虑选用多巴胺类药物。虽然，临床上早已选用多巴胺抑制剂类药物治疗上消化道运动功能障碍，如恶心、呕吐、反流性食管炎及胃轻瘫等，但其作用机制并不是很清楚。然而，近年来动物研究表明，位于大鼠脑干DMX 最后区吻侧端的多巴胺类神经元，约有36％可投射到胃贲门部，28％可投射到横隔肌下的食管壁内，参与调节食管下括约肌的功能活动[16]。因此，进一步揭示PD时，此类神经元及其在食管内的投射纤维有何变化，是否参与了吞咽困难的发病机制？这将有助于从另一方面认识食管相的吞咽困难。
　　虽然近10年来动物实验研究从形态学角度已证明食管 壁内的自主神经系统，即肌间神经丛直接参与了食管横纹肌运动终板的结构[17]，并且就其功能意义提出过多种假设[18]。但在PD情况下，食管壁内参与运动终板结构的内源性自主神经纤维是否受累，如果受累是否与联蛋白的异常表达有关，诸如此类研究目前国内外尚未见报道。
　　综上所述，PD伴发吞咽困难的发病机制可能涉及许多方面的因素，其中包括中枢机制及外周机制。就其外周机制而言，除食管壁内肌间神经丛累及外，横纹肌及平滑肌的病变也不容忽视。
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