关于炎症因子在急性冠脉综合征中的作用

【摘要】目的 动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)不仅仅是脂质沉积病，实质是一种慢性炎症增生性疾病，炎症反应在病变发展和粥样斑块的不稳定化过程中起了主要作用，炎症因子参与了动脉粥样硬化斑块形成和破裂，而粥样斑块破裂继发血栓形成是急性冠脉综合征发生重要病理机制，故炎症反应及相关细胞和因子可能是一重要的触发机制。本文就急性冠脉综合征发病过程中几种重要的炎症细胞因子：C-反应蛋白 (C-reactive protein，CRP)、血清淀粉样蛋A(Serum Amyloid A，SAA)、新喋呤、黏附因子用机制作一综述。
【关键词】急性冠脉综合征　炎症因子；C-反应蛋白　血清淀粉样蛋A　新喋呤　黏附因子
　　急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是一组以冠状动脉内粥样硬化斑块破裂、出血继发血栓形成为基本病理生理特点，以急性心肌缺血和/或心肌坏死为共同特征的临床综合征，病死率较高，严重威胁人类健康。近年很多研究表明：炎症反应贯穿着动脉粥样硬化和ACS发病过程的始终，许多炎症介质、细胞因子、脂质、自身抗体可以活化炎症细胞，释放多种降解斑快基质的蛋白水解酶类和一些毒性物质，例如基质金属蛋白酶(matri metalloproteinases，MMPs)、间质胶原酶、纤溶酶、弹力酶等，导致斑块不稳定乃至破裂，进一步引发血小板的活化，形成血栓；故炎症反应是斑块破裂后引发ACS的主要原因[1]。动脉粥样硬化不仅仅是脂质沉积病，炎症反应在其发展和粥样斑块的不稳定化过程中起了主要作用。研究与急性冠脉综合征发病有密切关系的炎症因子的作用机制可以为临床治疗提供一定的指导意义。
　　1 C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)在动脉粥应硬化ACS发病过程中的作用
　　1.1　C-反应蛋白的生物学特性
　　C-反应蛋白作为人体非特异性炎症的最敏感的标志物之一，是一种γ球蛋白，最初是因为能与肺炎球菌荚膜C多糖物质反应而得名的急性期反应蛋白，参与全身或局部炎性反应。其相对分子质量约为120×103，分子量为105KD，由5个(每个含206个氨基酸)相同单体以非共价键构成，是由白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎性细胞因子刺激dnnovo肝细胞和上皮细胞合成。具有与IgG和补体相似的调理和凝集作用，促进巨噬细胞的吞噬功能，刺单核细胞表面的组织因子表达及其他调节免疫功能，因而CRP的高低与疾病的炎症反应程度关系密切。在正常人血清中的含量极微，一般少于10mg/L，但在急性炎症反应阶段其含量可迅速增加100多倍。C-反应蛋白主要是在白细胞介素-6(IL-6)的调节下由肝细胞合成，而IL-6的表达和释放是由白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的。这两种细胞因子与动粥样硬化斑块形成和ACS 的炎性过程有关[2]。
　　1.2　C-反应蛋白在ACS的可能作用机制
　　CRP可与其配体如脂蛋白、溶血卵磷脂结合，通过结合C1q和H因子经典途径激活补体系统，产生大量终未攻击复合物和终未蛋白C5b-9，从而造成血管内膜损伤[3]；CRP诱导巨噬细胞产生组织因子、纤维蛋白原，促血小板凝集、纤维蛋白合成并能激活凝血因子及组织纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的作用，机体凝血，纤溶机制失衡，从而促进冠状动脉内血栓形成，冠状动脉事件的发生。从冠心病患者尸检发现证实，粥样斑块中有大量的炎性细胞（如单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞、泡末细胞和肥大细胞）聚集，其中巨噬细胞和T淋巴细胞是破裂斑块中细胞的主要成分，斑块的纤维帽中侵入的巨噬细胞越多，斑块就越脆弱[4]，ACS斑块破裂常见部位发生于粥样斑块的肩部（即正常内皮和斑块病变的交界处），此区炎性细胞反应最多，CRP沉积亦较多[5]。但国外Li[6]等人的研究发发现：CRP可以上调补体结合蛋白，保护内皮细胞，预防补体介导的细胞损害，提示了CRP在血管壁中可能同时起这促进和抑制动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的作用，是AS形成过程中重要的调节因素之一。目前这方面研究的重点还是CRP在动脉粥样硬化、急性冠脉综合征病变进展中有害的一面。
　　1.3　检测CRP在动脉粥样硬化和冠心病发病中的意义
　　大量研究已经证实炎症对冠心病的形成起着重要作用，动脉粥样硬化（AS）斑块形成是一个局部和系统的炎症过程，局部炎症反应的增强，加剧了AS斑块胶原基质的降解、纤维帽变薄，使斑块的不稳定性增加，形成了易损斑块。易损斑块在血流的剪切力和或冠脉痉挛等因素的作用下发生破裂，诱发血小板激活、黏附、聚集，血栓形成是造成冠脉严重狭窄以至完全闭塞的主要原因，也是急性冠脉综合征（ACS）目前主要的发病机制，其中AS易损斑块的破裂现已视为ACS发病过程中最终要的始动环节。CRP作为一个敏感的炎症标志物，不仅能敏感的反映机体炎症反应的存在，而且其本身具有促进炎症以及斑块破裂，甚至诱发血栓形成的作用。
　　Anderson等报道，冠心病患者(冠脉造影证实)血清CRP水平是正常的2倍，AMI患者血清CRP水平则升高4倍[7]。研究还发现，斑块破裂前血清中高敏CRP(hs-CRP)水平明显高于未破裂斑块，说明通过检测血清炎性因子水平，能够间接反映斑块的易损性，可以作为预测斑块破裂的标志物；斑块破裂后，hs-CRP明显高于斑块破裂前，充分说明炎症反应不仅是斑块破裂的促发因素，也是斑块破裂后的继发性改变，hs-CRP反映斑块炎症的敏感性较高，可以作为斑块破裂的敏感的血清学指标。　　Adhnoutaleb等发现CRP与急性冠脉事件有明显相关性[8]，当血清CRP浓&>3.6mg/L时，心绞痛患者冠脉事件危险性增加2倍[9]。ACS容易发生AMI及猝死，其病理基础是不稳定斑块，所以通过测定血清CRP水平的高低尽早预测其发生心血管事件(UA、AMI、心源性猝死)的危险性是很有意义的。
　　2　血清淀粉样蛋白A(Serum Amyloid A， SAA)
　　2.1　SAA的生物学特性
　　血清淀粉样蛋白是最近发现一种新的脂肪细胞因子，作为一种急性时相蛋白，在急、慢性炎症和创伤时，血清中的浓度显著升高。人血清中SAA水平的升高增加了患心血管疾病的危险性。新近的动物研究支持SAA在动脉粥样硬化(atherogenesisAS)中起一定作用这一假说。SAA可能通过与相应的受体Tanis蛋白质的相互作用参与炎症、心血管疾病、2型糖尿病的发生。
　　血清淀粉样蛋白A是由同一簇基因编码的一组多形性蛋白家族，包括急性血清淀粉样蛋白A（A-SAA）、组成性血清淀粉样蛋白A（C-SAA）。多种哺乳动物体内都发现了SAA基因，人类的SAA基因包括高度同源的SAA1、SAA2、不表达的SAA3及较少的SAA4，在4类SAA基因中都发现有NF-κB和C/EBP转录因子识别序列，2个转录因子协同作用或是各自结合在BZIP或REL结构域对SAA基因的转录有着重要的作用。另外其他转录因子也被发现在SAA基因的调控中发挥了作用[10]。过去认为SAA合成的主要部位在肝脏，动物研究一直认为肝脏组织是血清A-SAA主要来源；最近研究发现，A-SAA主要在人的脂肪细胞表达，而非肝脏组织，是一种新的人脂肪源性细胞因子[11]。近年来Walder等发现一种新的蛋白质-Tanis，是存在于肝脏的血清淀粉样蛋白A（SAA）受体，和炎症及2型糖尿病有着密切的关系。
　　2.2　SAA与炎症反应和动脉粥样硬化
　　SAA和免疫炎症反应有着密切的关系:SAA的浓度在急性反应期可以升高1000倍，是由IL-6，TNF-α等前炎症因子特别是IL-6经由C/EBP、SAF和NF-KB受体介导的信号转导途径使SAA基因转录增加。研究发现SAA是一种新的前炎症性脂肪源性细胞因子，不仅仅是一个炎性标记物，而是一低度炎症信号的触发剂，同时也是一种化学趋化因子，可以吸引免疫细胞如单核细胞、多型核白细胞等参与免疫反应。令人感兴趣的是SAA也具有免疫抑制作用，研究发现在对大鼠的研究中SAA可以抑制IL-1和TNF-α诱导的发热。而且SAA能结合白细胞类似于其他载脂蛋白如apoA-I，能阻止组织损伤造成的局部氧化爆发反应，最近得知rhA-SAA能够阻止白细胞的迁移和脱颗粒[12]。
　　SAA通过结合HDL来识别结合吞噬细胞和内皮细胞，损伤HDL的功能促进吞噬细胞内胆固醇的外流。同时也加强单核细胞的化学趋化和黏附。更是一种能结合细胞外血管蛋白聚糖的载脂蛋白，而结合蛋白聚糖载脂蛋白对于脂蛋白的滞留作用在动脉粥样硬化形成中起了关键作用。体外研究发现，SAA能取代HDL中的apoA-I，在小鼠用脂多糖诱导的急性炎症导致了HDL结构的重塑。此外，含脂量较少的SAA2还能通过依赖ABCA-1和不依赖ABCA-1的机制促使胆固醇从巨噬细胞和其他细胞中释放[13-14]。
　　目前SAA与动脉粥样硬化密切相关的证据主要来源于临床流行病学研究。在多项观察和前瞻性研究中发现，心血管疾病的危险性随血清SAA水平的升高而升高[15]。此外，在心血管疾病危险增高的疾病如肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病和类风湿性关节炎等疾病状态下，其血清SAA水平亦显著升高[16-18]。因此，长期、慢性低度的SAA升高与心血管疾病危险性的升高密切相关。在感染和急性炎症过程中SAA的急性升高可能对机体的防御是有益的。而在代谢综合征、T2DM和其他慢性炎症中长期轻度的SAA升高，则可能是有害的。潜在的结果包括刺激单核细胞黏附及聚集到动脉壁和增加运输胆固醇到动脉壁细胞，这两种过程都可能导致动脉粥样硬化的形成和进展。由于SAA与蛋白多糖相结合[19-20]，慢性炎症可能使含有SAA的HDL与细胞外的血管蛋白多糖结合变得更加容易，血管蛋白多糖对脂蛋白结合在巨噬细胞源性泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化的所有阶段中都起着重要作用[21-22]。此种作用可以阻止HDL参与胆固醇的逆向运输和动脉壁的氧化过程。SAA还能刺激降解的蛋白酶如胶原酶和基质金属蛋白酶的表达，亦可能引起斑块的不稳定和破裂。
　　上述SAA是通过影响脂蛋白的代谢造成动脉粥样硬化的形成，而胰岛素抵抗阶段早期所致的内皮功能紊乱同样可以加快动脉粥样硬化的形成。C反应蛋白、IL-1、IL-6、TNF-α等前炎症因子诱导下通过NF-κB而浓度升高而引起胰岛素抵抗，高胰岛素血症加快了内皮功能紊乱进而加快动脉粥样硬化的形成。作为急性时相蛋白的SAA可以造成IL-1、IL-6、TNF-α等水平的升高无疑可以通过这一途径发挥重要的作用。但它在其中发挥了直接的作用还是间接的作用有待深入研究。
　　3　新喋呤
　　3.1　新喋呤生物学特性
　　蝶呤物质是从三磷酸鸟苷中衍生出来的喋啶混合物，是四氢生物喋呤生物合成途径中间产物，是苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸酶羟化过程中的辅酶。人体中新蝶呤是一种生物学上稳定的低分子化合物，有人认为新蝶呤是γ-干扰素(INF-γ)诱导单核/巨噬细胞活性增强的一个特定标志，因为巨噬细胞一旦被INF-γ激活，即能合成新蝶呤；并且体外实验也表明T细胞活化产生的INF-γ可刺激单核/巨噬细胞活性增强，分泌新蝶呤。细胞通过以下二种方式作用于单核/巨噬细胞：一种是通过INF-γ直接提高关键酶——环水解酶I活力使合成新蝶呤前体物质——三磷酸鸟嘌呤核苷增加；另一种是使三磷酸二氢新蝶呤增加，因为单核/巨噬细胞内缺乏转化三磷酸二氢新蝶呤成四氢新蝶呤的6-丙酮4-氢蝶呤合成酶，结果使三磷酸二氢新蝶呤堆积，然后在磷酯酶水解下变成二氢新蝶呤或者新蝶呤，从而使新蝶呤合成和分泌增加。另外单核/巨噬细胞也可刺激活化T细胞，两者相互影响。所以新蝶呤是细胞介导免疫激活的敏感标志，其浓度增加见于那些与细胞介导免疫激活有关的疾病[23]。
　　3.2　新蝶呤的作用机制
　　新蝶呤的生理作用迄今尚未完全明了，新蝶呤及其衍生物抗氧化作用的性质可能具有一定重要性，现在还发现新蝶呤可能通过激活结构型一氧化氮合酶(cNOS)和诱生型一氧化氮合酶(iNOS)来调整细胞内部氧化还原状态。iNOS对细胞内钙离子的变化不感，一旦被激活即合成大量的NO，无限度增加的NO可能对血管壁有损害作用，原位杂交技术显示在泡沫细胞的粥样病变严重并有坏死的核心区域均有iNOS mRNA表达，提示NO可能是血管壁损害及粥样病变细胞的变性、坏死的诱因之一[24]；更重要的是新蝶呤还可通过激活核因子κB(NF-κB)的信号传导通路，上调白介素(IL-1、IL-6、IL-8)，INF-γ，肿瘤坏死因子(TNF)，巨噬细胞化学趋向蛋白-1，血管细胞粘附分子1(VCAM-1)，细胞间粘附分-1(ICAM-1)，E-选择素(E-selectin)， P-选择素(P-selectin)等前炎症因子的表达，明显增加血管壁内炎症反应[25-26]。
　　3.3　新蝶呤在AS的发生发展的重要作用
　　AS本身就是一个慢性炎症过程，许多炎症因子具有触发、维持和加强炎症的作用，免疫系统又在其中扮演了十分重要的角色，研究发现动物在肺炎衣原体呼吸道感染后，在免疫系统的参与下心血管组织可发生病理学改变[27]；在AS患者的淋巴细胞、单核细胞上发现细胞表型的改变， 其表面表达有极易与炎症细胞相联结的β1和β2整合素。在转基因动物实验中证实T淋巴细胞和B淋巴细胞在AS的发生过程中起了举足轻重的作用[28]。这与我们所发现的冠心病(CHD)患者有新蝶呤水平升高结果相符合，说明细胞免疫反应参与了AS的形成和发展过程。
　　近来发现在AS斑块中，特别是在容易受损粥样斑块中的巨噬细胞和激活的淋巴细胞数量明显增多，而巨噬细胞和激活的淋巴细胞数量增多可加剧粥样斑块的损伤。T淋巴细胞激活后可分泌产生一系列细胞因子如可激活巨噬细胞的IFN-γ，进而由激活的巨噬细胞合成和释放基质金属蛋白酶(matri metalloproteinases，MMPs)等细胞因子，导致在粥样斑块急性炎症区域基质成分的解体， 削弱粥样斑块纤维帽的稳定，最终引起粥样斑块的破裂，出现斑块处血小板粘附、聚集、血栓形成，血管痉挛等一系列反应，临床上出现急性冠脉综合征表现。所以Caligiu ri认为在不稳定性心绞痛中存在着免疫激活情况[29]。临床研究发现急性冠脉综合征患者的新蝶呤水平明显高于稳定心绞痛患者和正常人，说明细胞免疫激活是冠脉病变活动一个重要因素。总之，有关研究新蝶呤的结果证实和拓展了免疫，特别是细胞免疫参与AS形成和发展病理过程以及急性冠脉综合征中有免疫系统激活机制介入的概念；新蝶呤浓度则可作为检测CHD活动程度的一项标志，从而为临床诊治动脉粥样硬化并发血栓形成事件提供了一个新的方向。 　　 4　细胞间黏附分子(ICMA-1)和血管细胞间黏附分子(VCMA-1)
　　黏附分子是指细胞合成的可以促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间黏附的一类大分子的总称，包括整合素(integrin)、选择素(selectin)、细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM) 、血管细胞间黏附分子(vascular-cell adhesion molecule，VCAM)、血小板内皮细胞间黏附分子(platelet-endothelia cell adhesion molecule，PECAM)等，在维持细胞结构完整和细胞信号传导中有重要作用。正常情况下，血管内皮细胞和血液中流动中性粒细胞相互排斥，是保证微循环灌流的重要条件。在上述几类黏附分子中，目前研究较多的是与动脉粥样硬化有重要关系的细胞间黏附分子(ICMA-1)和血管细胞间黏附分子(VCMA-1)。 　　 动脉粥样硬化是一种针对血管内皮损伤而产生的慢性纤维增生性炎症病变。在AS早期，斑块内就有炎症细胞浸润并分泌和释放一系列化学活性物质如细胞因子、生长因子、氧自由基、血管活性物质、化学趋化因子等影响周围细胞和细胞外基质的功能：如淋巴细胞分泌各种淋巴因子调节单核细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞的功能，单核细胞参与斑块内脂质的氧化修饰、吸收和沉积，并分泌各种生长因子促进血管平滑肌细胞增生，最为重要的是单核细胞释放溶酶体酶降解纤维帽的细胞外基质，引起斑块的破裂。因此慢性炎症反应促进了动脉粥样硬化的进展，并且还引起粥样硬化斑块不稳定性改变 [30，31] ，增加了AS并发血栓形成等心血管事件的几率。内皮细胞表达粘附分子是炎症细胞向斑块游走和浸润的必要条件。免疫组织化学证实斑块内皮细胞表达ICAM-1和VCAM-1，其程度与内膜下单核/巨噬细胞和T淋巴细胞密度密切相关，除内皮细胞外，斑块内单核细胞、T淋巴细胞和平滑肌细胞也表达ICAM-1及VCAM-1[32-33]。以上两种细胞粘附分子的细胞膜外部分经蛋白水解酶的作用被裂解，并以可溶性形式释放入血。因此，以上细胞尤其是内皮细胞可能是循环sICAM-1和sVCAM-1的主要来源。研究证实各种类型的冠心病患者sICAM-1均升高，提示内皮细胞、单核细胞或平滑肌细胞被活化，即在动脉粥样斑块内存在炎症反应。研究还发现不稳定型心绞痛和急性心肌梗塞患者sICAM-1水平高于稳定型心绞痛患者，且sICAM-1 水平与冠心病的活动性呈显著正相关。冠状动脉粥样斑块内皮细胞、单核细胞和平滑肌细胞表VCAM-1，但表达VCAM-1的程度较低，因此除非动脉粥样硬化的范围较大，否则斑块内VCAM-1的释放将不足以影响循环中sVCAM-1的浓度，所以研究发现冠心病患者循环中sVCAM-1并不升高。有研究发现大动脉粥样硬化和外周动脉血管疾病患者循环中sVCAM-1水平升高，并与动脉粥样硬化的范围密切相关[34]。由于sICAM-1升高是炎症的标志物之一， 稳定型、不稳定型心绞痛和急性心肌梗塞患者循环中sICAM-1水平升高并与冠心病的活动性相关，但是冠心病患者sVCAM-1水平不升高，提示两者相比sICAM-1可能是反映冠心病活动性的一个更为敏感的指标。
　　总之，动脉粥样硬化作为一种由多种危险因素如血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖和不良饮食习惯等促发的血管壁的慢性进行性炎性-纤维增生性病变，多种炎症细胞、炎症因子和细胞因子参与其中，共同作用促进了病变的发生发展，导致了粥样斑块的不稳定性改变，易于破裂继发血栓形成，产生了各种诸如急性冠脉综合征在内的急性血栓事件的发生。目前对这类疾病的研究中，已经从细胞和分子水平阐明了部分发生机制，随着临床和实验，对炎症细胞和炎症因子的相互作用研究的深入，将会更有助于解释动脉粥样硬化和急性冠脉综合征的发病机制，为临床防治提供依据。
参 考 文 献
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