关于防治冠状动脉支架术后再狭窄的方法

【关键词】 冠状动脉支架植入术；支架内再狭窄；药物涂层支架
　　冠状动脉支架植入术自20世纪80年代中期应用于临床以来，得到迅速发展和应用，已成为急性心肌梗死后心肌血运重建的主要手段。其主要优点有：急性期效果好；明显提高了介入安全性；较之单纯经皮冠脉球囊扩张术(PTCA)降低了再狭窄率；操作较为简单，对复杂病变较球囊扩张效果好。但是，支架植入术后仍有10%～50%［1］的患者发生支架内再狭窄(ISR)。因此，如何解决支架内再狭窄是当今冠心病介入治疗最令人关注的难题之一。近年来，针对再狭窄发生的机制、影响因素及防治措施，尤其是预防方法，人们进行了较多研究，如药物涂层支架、血管内放射治疗［2］、再狭窄的基因防治以及口服药物预防等，特别是药物涂层支架已展示了令人振奋的结果。
　　1 支架内再狭窄的发生机制和影响因素
　　1．1 组织学发生机制 目前公认支架内再狭窄主要原因是植入支架局部的内膜组织过度增生，这是因为支架植入引起了血管损伤及排异反应，从而启动了血管壁的急性和慢性炎症反应，细胞因子及生长因子的释放，通过多信号途径激活了平滑肌细胞的移行和增生。与球囊扩张术后再狭窄不同的是，后者主要原因为冠脉弹性回缩、血管负性重构、损伤血管局部内膜血栓形成、平滑肌细胞增生及细胞外基质形成。
　　1．2 影响再狭窄形成的因素 现在研究认为糖尿病、支架植入数、支架植入后最小管腔直径及过长的靶病变是ISR独立危险因素。而高血压、复杂病变、小血管病变、长支架植入等也可使支架内再狭窄危险性增高。Palmaz等［3］发现支架种类、所用材料也与支架再狭窄发生率有关，如钽支架较不锈钢支架再狭窄率低。
　　2 支架内再狭窄防治措施
　　针对支架内再狭窄的治疗，临床上已采用多种治疗技术，如球囊扩张术、切割球囊和放射治疗等［4，5］，除放射治疗外，其余技术都对预防支架内再狭窄无明显作用，故目前防治措施研究热点主要为ISR的预防手段。因此，临床医生应根据患者临床特点及病变特点选择支架植入适应证和适当类型的支架，尽量避免或减少支架内再狭窄的危险因素。
　　2．1 药物涂层支架 从组织学发生机制上防治再狭窄方面，主要是寻找能抑制血管内膜增生的物质，而此类药物往往是动物实验有效，在临床应用时却因多采用全身给药，缺乏靶向性，病变组织药物浓度低，达不到有效的治疗量而疗效欠佳，并易产生毒副效应。因此，人们想到通过局部药物释放的方法增加局部药物浓度而获得满意的效果，故药物涂层支架应运而生。药物涂层支架：即将抗血栓和抗增殖药物包被于冠脉支架上，植入冠脉后药物在局部以“洗脱”方式缓慢释放，既增加局部药物浓度，又减少全身副作用，从而降低再狭窄率。根据药物和作用不同可分为两大类。
　　2．1．1 抗血栓作用的涂层支架：如携带肝素、磷酸胆碱、碳化物等，因现在的支架均为金属材料，金属所带负电荷暴露在血液中可促进凝血过程，此类物质在支架表面形成完整的包膜，能减少血栓形成，进而降低再狭窄率［6］。
　　2．1．2 抗增殖作用的涂层支架：通过携带抗有丝分裂素(如雷帕霉素sirolimus、放线菌素D、紫杉醇等)、抗炎剂、金属蛋白酶抑制剂等，因其与血管壁持续的相互作用而抑制支架术后血管内膜的过度增殖，减轻再狭窄。其中雷帕霉素和紫杉醇经临床研究，已经获得的令人兴奋的结果，应用前景光明。雷帕霉素是一种非常有力的细胞周期激活调节物。细胞处于调节蛋白质合成及降解的复杂机制的控制下，雷帕霉素可使细胞周期停止在G1／S的过渡期。雷帕霉素还具有抑制生长激素对免疫和非免疫细胞（包括成纤维细胞、内皮细胞、肝细胞和平滑肌细胞等）的信号传导作用。紫杉醇是通过将有丝分裂持久地阻断在中期向后期过渡处而起到抑制细胞增殖作用的。紫杉醇还可以干预血小板诱导的生长因子激发的平滑肌细胞移行和增殖。近年来，有关细胞周期特异性抑制剂对支架术后再狭窄的多中心、大规模临床研究，已经获得的令人兴奋的结果显示药物涂层支架的前景广阔。如采用sirolimus包被的CYPHER支架的临床试验FIM、RAVEL［7］。用紫杉醇包被的NIR支架或EXPRESS支架的临床试验TAXUS、ASPECT等［8，9］，但也有报道［10］药物涂层支架植入术后出现迟发性［支架术后（11.2±1.0）个月］支架内再狭窄，考虑与支架植入后引起持续存在的不同程度的慢性炎症有关。此外，因药物涂层支架进入临床时间尚短(最长的研究观察期只有2～3年)，对于降低心肌梗死率和死亡率尚缺乏证据，长期疗效有待证实，且费用昂贵。但是已完成的研究结论和正在进行的研究得出的初步结果，让人们有理由相信药物涂层支架必将为冠心病介入治疗展开新的一页［11，12］。
　　2．2 内皮细胞种植支架 用内皮细胞种植于支架表面的方法不仅可以减轻和修复冠脉介入术后的血管内皮细胞损伤，减轻诱导再狭窄的始动因素，避免金属支架与血液直接接触，还可以通过内皮细胞分泌的活性物质（一氧化氮、前列腺素等），来进一步降低再狭窄。此外，由于经基因修饰过的内皮细胞可以产生组织型纤溶酶原激活物(tPA)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)等，因此从理论上讲，将活的经基因修饰过的内皮细胞种植在支架表面既能抑制血栓形成，又通过抗增殖作用来降低再狭窄。已有研究证实植入后支架上种植的内皮细胞多数能够存活［13］，但目前此类研究仍主要进行动物实验和体外试验，其可操纵性、实用性和长期疗效仍有待进一步深入细致的研究及大规模临床实践检验。
　　2．3 其他支架 有研究利用生物工程技术合成的多聚体包裹支架，或直接以可降解生物聚合物替代金属材料制成的支架，可以避免因金属表面所带负电荷吸引血小板聚集，并减少支架对血管内膜的刺激，从而降低支架内再狭窄率，这些技术目前主要仍处于试验阶段。
　　2．4 血管内近距离放射治疗 血管内放射治疗可以有效地抑制支架植入后内膜的过度增殖，防止血管的病理重塑，减少支架内再狭窄率［2，13］。临床使用的放射源主要有γ源和β源。γ放射源穿透能力强，放射剂量较均匀，但使用和防护问题较大；β放射源虽穿透力较弱，但已有研究表明对支架内再狭窄同样有良好的治疗效果，且使用方便，不易造成放射污染。血管内近距离放射治疗对抑制血管内膜增生有明显效果，业已完成的多中心随机试验已经证实了血管内放射对支架内再狭窄治疗的有效性和安全性。但是冠脉内近距离放射治疗也存在一些并发症，如边缘效应，即放射治疗后在病变边缘出现明显的内膜增生，导致病变边缘狭窄。另外，放射治疗后易引起迟发支架内血栓形成，有研究认为延长抗血小板治疗及尽量避免放射治疗，同时植入新支架或肝素涂层支架，将有助于避免放疗后晚期血栓形成 ［14，15］。 2．5 基因治疗 随着基因工程技术的发展和应用，在血管内导入基因，促进内皮细胞增生及血栓溶解，抑制平滑肌细胞的增殖等将有可能达到防治再狭窄的目的［16］。目前用于再狭窄的基因主要有以下几类：癌基因与抑癌基因、血管活性物质、生长因子、细胞因子的基因与血小板衍化生长因子受体β(PDGFRβ)反义寡核苷酸等，都是通过逆转录病毒转染血管内皮细胞或平滑肌细胞，从而达到促进内皮细胞损伤后修复和抑制平滑肌细胞增殖或诱导其凋亡。另有学者将单纯的放射性核素治疗和单纯的反义寡核苷酸基因治疗两类防治性措施结合，以发挥双重治疗作用，即放射性反义治疗［2］。近两年来心血管系统的基因转移和基因治疗有了很大进展，有些已成功用于临床，但仍有一些问题急待解决。例如：基因载体的安全性、特异性和可控性，基因转移和表达的效率，基因的修复和替换等；随着理论和技术的发展，这些问题正在或将会被克服，相信在不远的将来，基因治疗必将在再狭窄防治中占据更加重要的地位。
　　2．6 口服药物预防ISR 目前使用的预防支架内再狭窄的口服药物主要是抗凝和抗血小板聚集剂，已列入支架术后常规治疗，其中血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂Abciximab因对平滑肌细胞表面受体有交叉作用，理论上可在减少血栓形成的同时抑制平滑肌增殖进而降低支架内再狭窄率，已有研究发现支架植入术合并使用Abciximab可减少靶血管再次进行血运重建的可能性。近来口服Everolimus(Certain，一种与雷帕霉素结构十分相似的增殖信号抑制剂)的动物实验显示，对支架内膜增生有较明显的抑制作用，且耐受良好［17］，为口服药物预防ISR带来了新的曙光。
　　3 展望
　　近年来，有关各种涂层支架、冠脉内放射治疗、基因治疗以及口服药物的研究为解决冠脉支架内再狭窄带来了新的希望，人们有理由相信随着基础医学和临床医学的进步，支架内再狭窄这一冠心病介入治疗难题终将被克服。

参考文献

［1］ Garza L， Aude YW， Saucedo JF. Can we prevent instent restenosis［J］？Curr Opin Cardiol， 2002，17(5):51825．

［2］ 高东升，陈润芳．冠状动脉内照射对再狭窄的防治作用及其存在的问题［J］．心脏杂志，2002，14(5)：443445．

［3］ Palmaz JC， Bailey S， Marton D，et al．Influence of stent design and material composition on procedure outcome［J］．J Vasc Surg，2002 ，36(5):10311039.

［4］ Orford JL， Fasseas P， Denktas AE，et al．Safety and efficacy of cutting balloon angioplasty: the Mayo Clinic experience［J］．J Invasive Cardiol，2002，4(12):720724.

［5］ Radke PW， Blindt R， Haager PK，et al．Rotational atherectomy for the treatment of instent restenosis［J］．Minerva Cardioangiol，2002，50(5):555563.

［6］ New G， Moses JW， Roubin GS，et al.Estrogeneluting， phosphorylcholinecoated stent implantation is associated with reduced neointimal formation but no delay in vascular repair in a porcine coronary model［J］．Catheter Cardiovasc Interv，2002，57(2):266271．

［7］ Regar E， Serruys PW， Bode C，et al．Angiographic findings of the multicenter Randomized Study With the SirolimusEluting Bx Velocity BalloonExpandable Stent (RAVEL): sirolimuseluting stents inhibit restenosis irrespective of the vessel size［J］．Circulation，2002，106(15):19491956.

［8］ Hong MK， Mintz GS， Lee CW，et al．Paclitaxel coating reduces instent intimal hyperplasia in human coronary arteries: a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the Asian PaclitaxelEluting Stent Clinical Trial (ASPECT)［J］.Circulation，2003，107(4):517520．

［9］ Tanabe K， Serruys PW， Grube E，et al．TAXUS III Trial: instent restenosis treated with stentbased delivery of paclitaxel incorporated in a slowrelease polymer formulation［J］．Circulation， 2003，107(4):559564.

［10］ Virmani R， Liistro F， Stankovic G，et al．Mechanism of late instent restenosis after implantation of a paclitaxel derivateeluting polymer stent system in humans［J］.Circulation，2002，106(21):26492651．

［11］ Sousa JE， Costa MA， Sousa AG，et al．Twoyear angiographic and intravascular ultrasound followup after implantation of sirolimuseluting stents in human coronary arteries［J］．Circulation， 2003，107(3):381383.

［12］ Degertekin M， Regar E， Tanabe K，et al．Sirolimuseluting stent for treatment of complex instent restenosis: the first clinical experience［J］.J Am Coll Cardiol，2003，41(2):184189.

［13］ Ajani AE， Waksman R， Cheneau E，et al．Impact of intracoronary radiation on instent restenosis involving ostial lesions［J］．Catheter Cardiovasc Interv，2003，58(2):175180.

［14］ Schiele TM， Staber L， Kantlehner R，et al．Edge effect and late thrombosisinevitable complications of vascular brachytherapy［J］．Z Kardiol，2002，91(11):869878.

［15］ Derntl M， Syeda B， Beran G，et al．Prevention of stent thrombosis following brachytherapy and implantation of drugeluting stents［J］.J Interv Cardiol，2002，15(6):477483．

［16］ Rutanen J， Puhakka H，Herttuala S. Postintervention vessel remodeling［Ｊ］．Gene Ther，2002，9(22):14871491．

［17］ Farb A， John M， Acampado E，et al．Oral everolimus inhibits instent neointimal growth［J］．Circulation，2002，106(18):22962298.