关于乙醇对糖尿病易感患者血清肿瘤坏死因子α、白介素1、 白介素6、谷氨酸脱羧酶抗体水平的影响

　　　　　　　　 作者：刘敬波 王连文 王秀云 王树云

【摘要】 观察糖尿病易感患者酗酒时血清肿瘤坏死因子α（TNFα）、白介素1（IL1）、白介素6（IL6）、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)水平的变化。方法 选择一组（n=62）有糖尿病家族史的酗酒者体重指数和血脂正常为A组（n=28）、有糖尿病家族史的酗酒者体重指数和血脂升高为B 组（n=34）、2型糖尿病患者为C组（n=23）、正常对照组为D组(n=21)，分别测定血清TNFα、IL1、IL6、GADA水平的变化，有糖尿病家族史的酗酒者停酒3个月后再次检测血清TNFα、IL1、IL6、GADA水平的变化。组间均数比较采用t检验。结果 A组患者酗酒时血清TNFα、IL1、IL6、GADA水平高于D组（P＜0.05），B组血清TNFα、IL1、IL6、GADA水平高于D组（P＜0.05），C组患者血清TNFα、IL1、IL6、GADA水平明显高于D组（P＜0.01）；糖尿病易感患者酗酒者在停酒3月后再次检测血清TNFα、IL1、IL6、GADA水平下降（P＜0.05）。结论 糖尿病易感患者酗酒时乙醇诱发和/或加重胰岛素抵抗、胰岛β细胞的损伤，由此导致糖代谢紊乱的发生和发展。
【关键词】 乙醇 肿瘤坏死因子 白介素 白介素 谷氨酸脱羧酶抗体
　　【Abstract】 Objective To investigate the levels of TNFα， IL1， IL6， GADA in consumed alcohol patients.Methods The levels of TNFα， IL1， IL6， GADA in serum were determined in four groups: Group A (The normal body mass index and serum lipid in family history of diabetes，n=28)，Group B (The high body mass index and serum lipid in family history of diabetes，n=34)，Group C ( Type2 diabetes，n=23)，Group D (Normal control，n=21). Then the levels of TNFα， IL1， IL6， GADA were measured again after temperance 3 months.Ttest were used to comparative each group.Results The levels of TNFα， IL1， IL6， GADA in group A are higher than those of group D (P＜0.05); The levels of TNFα， IL1， IL6， GADA in group B are higher than those of group D (P＜0.05); The levels of TNFα， IL1， IL6， GADA in group C are significant higher than those of group D (P＜0.01). After temperance 3 months， the TNFα， IL1， IL6， GADA were decreased in high risk for diabetes consumed alcohol patients (P＜0.05).Conclusion Alcohol may induce and/or enhance insulin resistance， pancreatic islet βcell injury when the high risk for diabetes patients consumed alcohol， and then it will induce growth and development of glucose metabolic disorder.
　　【Key words】 ethanol，tumor necrosis factorα，interleukin1，interleukin6，glutamic acid decarboxylase antibody
　　长期大量饮酒可导致肝脏损害：首先乙醇的中间产物乙醛是高度反应性活性分子，乙醛蛋白复合物直接损害肝脏，同时激发免疫炎症反应，炎症细胞浸润肝组织，释放各种细胞因子，导致肝脏的慢性炎性损伤，升高血清的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNFα）、白介素1（ IL1）、白介素6 （IL6）等；其次乙醇可代替食物提供热量，致使长期饮酒者往往不能保持正常饮食导致糖、蛋白质、脂肪的代谢紊乱。血清IL1和TNFα的升高增强急性时相反应，如血清急性反应蛋白（CRP）水平升高，血清CRP水平与胰岛素抵抗成正比。白介素6可导致糖尿病特有的脂质代谢紊乱和糖尿病微量白蛋白尿的产生。本研究旨在观察糖尿病易感患者酗酒时血清TNFα、IL1、IL6、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）水平的变化。
　　1 资料和方法
　　1．1 临床资料 ① 病例组：随机选择2006年9月—2007年10月在我院门诊确诊的2型糖尿病患者23例，随机选择有糖尿病家族史，每天饮酒量折合酒精超过80 g，饮酒时间超过一年的病人62例。入选标准：②A组：有糖尿病家族史的酗酒者体重指数和血脂正常28例，其中男21例，女7例，年龄27～48岁。③ B组：有糖尿病家族史的酗酒者体重指数和血脂升高34例，其中男23例，女11例，年龄29～46岁。④ C组：2型糖尿病患者23例，其中男14例，女9例，年龄32～63岁。糖尿病诊断符合2003年ADA规定的诊断及分类标准［1，2］。⑤ D组：正常对照组，为同期在我院健康查体者中随机对应性选取21例，其中男13例，女8例，无糖尿病家族史。
　　1．2 方法 所有受检者均准确测量体重（kg)、身高（m）、腰围（cm)、臀围（cm)、右上肢肱动脉血压(mm Hg)。采集受检者清晨空腹静脉血5 ml，于1 h内分离血清分装，1份密封，于-70℃冰箱保存待集中测定TNFα、IL1、IL6、GADA，另一份立即上机测定胰岛素、C反应蛋白、血糖、血脂、肝功能。TNFα、IL1、IL6测定采用放射免疫分析法（RIA），试剂购自北京科美东雅生物技术有限公司；GADA测定采用酶联免疫吸附法（ELISA），试剂购自深圳晶美生物工程有限公司；INS测定采用电化学发光免疫分析法（CLICA），试剂为瑞士罗氏原装配套试剂； 应用OLYMPUS AU2700型全自动生化分析仪测定C反应蛋白、血糖、血脂、肝功。体重指数(BMI)= 体重/身高的平方（kg/m2），腰臀比（WHR）=腰围/臀围，胰岛素抵抗指数（HOMAIR）=［FINS（mIU/L）×FPG（mmol/L）］/22.5，数值进行对数转换。A组和B组停酒3个月后，再测定相关指标。
　　1．3 统计学处理 所有数值以x±s表示，均数比较用t检验或方差分析，P＜0.05认为差别有显著性。
　　2 结果
　　2．1 A组血清TNFα、IL1、IL6、GADA水平高于D组（P＜0.05）；B组血清TNFα、IL1、IL6、GADA水平高于D组（P＜0.05）；A组血清TNFα、IL1、IL6、GADA水平与B组比较无差异性（P＞0.05）；2型糖尿病患者组血清TNFα、IL1、IL6、GADA水平明显高于对照组（P＜0.01），见表1。表1 不同组别患者血清TNFα、IL1、IL6、 GADA水平与正常组比较组 注：与D组比较，*P＜0.05，**P＜0.01； A组与B组比较P＞0.05

2．2 糖尿病易感酗酒者血清TNFα、IL1、IL6、GADA水平与2型糖尿病患者组比较无显著性差异（A组vs C 组、B组vs C 组P＞0.05），见表2。
　　表2 糖尿病易感酗酒者血清TNFα、IL1、
　　IL6、GADA水平与2型糖尿病患者组比较组别nTNF（ng/ml） IL1（ng/ml）IL6（pg/ml）GADA（％）A组28 1.30±0.19*0.95±0.22*97.32±12.32*8/28（28.57）*B组341.32±0.23*1.04±0.22*98.27±14.00*11/34（32.35）*C组231.97±0.42 1.43±0.26 137.59±18.4614/23（60.87） 注：与C组比较，*Ｐ＞0.05
　　2．3 糖尿病易感酗酒者在停酒3个月后再次检测血清TNFα、IL1、IL6、GADA水平下降（P＜0.05），见表3。 表3 糖尿病易感患者酗酒者停酒3个月前后血清 TNFα、IL1、IL6、GADA水平比较组别 注：停酒前后比较，P＜0.05
　　3 讨论
　　近年来的研究资料提示血清炎性因子的升高在糖尿病的发生发展中具有不可忽视的作用，在胰岛素抵抗患者血清中常见炎性因子如TNFα和IL6浓度升高，其意义可能在于通过抑制胰岛素信号传导干扰胰岛素的抗炎作用引起炎症。血清中炎性标志物CRP升高，可能与糖尿病大血管病变动脉粥样硬化的发生密切相关［3］，如果早期注意到糖毒性和脂毒性的影响以及炎性因子的作用并进行积极的治疗，则有可能延缓胰岛β细胞功能的衰竭，缓解糖尿病的病情，防止慢性并发症包括大血管病变的发生发展。
　　IL1和TNFα的升高增强急性时相反应，如血清CRP水平升高，血清CRP水平与胰岛素抵抗成正比。IL6可导致脂质代谢紊乱和糖尿病微量白蛋白尿的产生。血清谷氨酸脱羧酶抗体GADA是胰岛β细胞的血清免疫学指标。
　　长期大量饮酒者体内乙醇的中间产物乙醛蛋白复合物直接损害肝脏，激发免疫炎症反应，炎症细胞浸润肝组织，释放各种细胞因子，如TNFα、IL1、IL6等，导致肝脏的慢性炎性损伤即酒精性肝病（ALD）［4］。另外乙醇可代替食物提供热量，致使长期饮酒者往往不能保持正常饮食，导致糖、蛋白质、脂肪的代谢紊乱。有研究资料证实，戒酒4～6周后脂肪肝可恢复正常，彻底戒酒可使轻度至中度的酒精性肝炎临床症状、酶学改变乃至病理改变逐渐减轻。戒酒是社会应该密切关注的问题，相关研究表明，积极、成功地戒酒是防治ALD最有效的措施，仅此一项即可改变ALD的进程［5，6］。
　　本组资料观察发现，糖尿病易感患者由于存在遗传易感性，酗酒时，乙醇及其代谢产物不仅诱发和/或加重胰岛素抵抗，同时导致胰岛β细胞的损伤，从而引起糖代谢紊乱的发生和发展。彻底戒酒可以减轻肝脏的炎性损伤，降低血清炎性因子的水平。本组观察病例相对较少，随访时间较短，有待扩大病例数进一步追踪观察。

【参考文献】
［1］ 李秀钧，钱荣立.简评美国糖尿病学会《糖尿病临床指南》［J］.中国糖尿病杂志，2003，11（3）:228229.

［2］ 李秀钧，钱荣立.2004年版《美国糖尿病学会实用临床建议》修订内容简介［J］.继续医学教育，2005，（1）:3031.

［3］ 李自微.高敏CRP检测及其在2型糖尿病中的意义［J］.中华现代临床医学杂志，2005，3(15):15621563.

［4］ 叶维法，钟振义. 肝炎大典［M］. 天津：天津科学技术出版社，1995：1405.

［5］ 曹民德. 防治酒精性肝病最有效的措施：戒酒［J］.中华肝脏病杂志，2003，11(11)：645.