作者：徐厚明 刘晓锐 孙骏 刘乃丰
【摘要】 目的 探讨儿科头孢曲松合并用药不良反应发生情况，为临床合理用药提供参考。方法 对2004—2007年江苏省药品不良反应监测中心数据库中儿科头孢曲松合并用药不良反应病例报告进行分类统计。结果 217例合并用药不良反应病例中，排名前3位的药品种类分别是调节水电解质及酸碱平衡药物（30.88%）、抗病毒类药物（20.74%）、中药注射剂（18.89%）；排名前3位的伍用药品分别是利巴韦林（21.05%）、氯化钠（20.53%）、地塞米松（16.84%）。8例严重不良反应病例中的3例死亡，分别为三联或四联用药。结论 临床应重视儿科头孢曲松的联合用药，警惕可能因不合理的联合用药诱发严重不良反应。
【关键词】 头孢曲松 联合用药 不良反应 儿童
Abstract: Objective To investigate the cause and influencing factor of adverse drug reaction (ADR) of cefatriaxone in combination with other drugs in department of pediatrics， and to provide reference for the clinical drug administration. Methods A retrospective research of case reports on adverse drug reactions (ADR) caused by cefatriaxone in combination with other drugs from 2004 to 2007 in the database of Center for ADR Monitoring of Jiangsu was performed for categorization and statistical analysis. Results Of the total 217 ADR reports， medication adjusting water， the electrolyte and the acid-base equilibrium (30.88%)， antiviral drugs (20.74%) and traditional Chinese drug injections (18.89%) are the top 3 drug types， and the top 3 drugs were ribavirin (21.05%)， sodium chloride (20.53%) and dexamethasone (16.84%). 8 cases were serious ADRs in 217 reports， in which there were 3 deaths， caused by triple or quadruple medication respectively. Conclusion In clinical administration of cefatriaxone in pediatrics， precautions should be taken to prevent the potential risks of severe adverse reactions induced by inappropriate combination with other drugs.
Key words: cefatriaxone; combined medication; adverse drug reaction; child
儿童是迅速生长发育的群体，药品在儿童体内的代谢过程与成人有很大的不同。头孢曲松属第3代头孢菌素，在儿科应用广泛，已成为抗生素家族的一支主力军。但随着其临床应用的增多，不良反应也时有报道。药物的联合应用可增强抗菌作用，但不良反应也会随之增加，并且合并用药的数量越多，则不良反应的发生率就越高。现对江苏省药品不良反应监测中心2004年1月—2007年12月收到的药品不良反应（ADR）报表中儿科头孢曲松合并用药不良反应报告作一回顾性分析和讨论，探讨儿科头孢曲松合并用药不良反应发生情况，为儿科临床合理使用头孢曲松提供参考。
1 资料和方法
1.1 资料来源 江苏省药品不良反应监测中心2004年1月1日至2007年12月31日收到的合格的ADR病例报告109 267份。
1.2 方法 利用ADRRMS（药品不良反应报表综合管理系统）软件，以患者年龄≤14岁、怀疑药品为头孢曲松为条件进行检索，删除重复报表，并逐份查找合并用药，用Excel进行数据处理，分别对历年报告情况、头孢曲松合并用药的一般情况、合并用药的药品种类、严重ADR病例、典型案例等进行统计分析。
2 结 果
2.1 历年的报告情况 江苏省药品不良反应监测中心2004～2007年共收到儿科头孢曲松不良反应病例报告984份，有合并用药的ADR报告217份，占22.05%。2004年到2007年，不良反应病例报告呈上升趋势（图1）。2007年收到儿科头孢曲松不良反应病例报告448份（45.53%），有合并用药的ADR报告87份（40.09%）。图1 2004—2007年儿科头孢曲松ADR病例报告趋势图
2.2 患儿一般情况 217例中男性126例，女性91例，以幼儿期(1～3岁)、学龄前期(3～6岁)、学龄期(6～12岁)占多数。其中严重病例8例，约占3.69%，新的不良反应为一般病例者2例，占0.92%，其余207例均为一般病例。其不良反应结果中有3例死亡，占1.38%；其余均为好转或治愈。
2.3 合并用药情况
2.3.1 合并用药的药品分类 联合用药中多数为二联用药，计179例，占82.49%，三联、四联用药分别占15.21%和2.30%。合并用药的主要药品种类是用于调节水、电解质及酸碱平衡的药物（67例），其次是抗病毒类药物（45例）。217例不良反应病例报告涉及的主要药品种类及例次见表1。发生ADR居前10位的药品及例次见表2。由于合并用药的ADR报告中中药及中药注射剂有41例，占18.89%，并且近年来中药及中药注射剂不良反应报告时有发生，已引起了广泛关注，故对合用中药及中药注射剂的报告进行统计，其所涉及的药品种类及例数见表3。
2.3.2 ADR类型 217例儿科头孢曲松合并其他药物引起不良反应的病例报告中，主要的ADR表现为皮疹和过敏样反应，详细情况见表4。
2.4 转归 217例ADR病例报告中，共有8例严重病例，其中死亡3例、过敏性休克2例（表5），余好转。表1 合并用药的药品种类注：部分病例为2种以上合并用药，分别统计表2 合并用药中居前10位的药品表3 中药及中药注射剂的主要表4 ADR名称（前5名）及构成比表5 严重病例ADR名称及例次
3 讨 论
3.1 ADR报告分析 在利用ADRRMS软件系统进行检索时发现，984例儿科头孢曲松不良反应病例报告中，只有54例合并用药病例。然而在ADR描述逐份查看时发现，984例儿科头孢曲松不良反应病例报告中有217例合并用药，这与ADR报告填写人忽略合并用药的填写有关。建议ADR报告填写人重视合并用药对不良反应的影响，在填写报告时注意合并用药的填写，以便准确地判断不良反应发生的原因。
药品在体内吸收、分布、代谢、排泄的过程均可受年龄、性别及病理生理状态的影响。 217例ADR患者中幼儿期、学龄前期、学龄期占多数，这可能与这几个年龄阶段的儿科患者与外界环境接触机会增多，因而患病概率增加。
3.2 联合用药情况及ADR情况 217例ADR报告中，头孢曲松与其他药物合用以二联最多。ADR主要表现为皮疹和过敏样反应。据有关文献报道［1］，随着用药品种的增多，其不良反应发生率会增加，如并用药品 2～5种，不良相互作用发生率为5．2%；并用药品数为 6～ 10种 ，发生率为7.4%；并用药品数为11～15种 ，发生率为24%。因此，建议临床医生用药时应严格掌握适应证，根据临床实际合理选药，尽量减少联合用药品种。
从具体品种来看，联合利巴韦林的占21.05%。利巴韦林是抗病毒药，与抗菌药头孢曲松联合使用属于双管齐下的大包围政策，这不仅造成了浪费，还容易引起耐药菌的产生。并且儿科的感染大多数是单一的，细菌和病毒的混合性感染并不多见，临床应根据不同的病原菌选择适当的药物。
联合地塞米松的占16.84%。地塞米松为糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏作用，并且可抑制过敏性休克的早期症状，如果患者在头孢曲松皮试为假阴性的情况下使用，过敏性休克的早期症状（如瘙痒、红斑、发热等）就可能被掩盖而发现得比较晚，最终导致危险。地塞米松还可以掩盖热型，这也不利于疾病的诊断。并且在地塞米松的药品说明书中并无上呼吸道感染的适应证，而联合使用地塞米松的大部分病例是用于上呼吸道感染的治疗，这属于无适应证用药，临床医生应加以注意。
联合青霉素者占5.79%。青霉素与头孢曲松都是β-内酰胺类抗生素，作用机制相同，可因竞争共同的靶位而产生拮抗，甚至诱导耐药菌株产生，两者配伍后不但其治疗效果起不到相加作用，而且增加毒性，且同类药间存在交叉耐药性，属不合理联合用药，临床上应避免。
头孢曲松在体内不经生物转化，以原形排出体外，约三分之二通过肾脏、三分之一通过胆囊排泄［4］。若剂量过大、时间过长，高浓度的头孢曲松则可在胆囊内与钙离子结合，产生泥沙状的沉淀物，也叫胆道假性结石［5］。头孢曲松用于一般感染每日剂量1～2 g，最大剂量不超过4 g［6］。本研究中有1例头孢曲松合用利巴韦林导致胆囊结石的报告，该病例的日用药剂量为规定剂量的2.5倍，属于过量用药。因此，临床医师对药物的用量要严格掌握。
3.4 小结 总体来说，头孢曲松作为第3代头孢菌素类抗生素，具有抗菌活性强、高度耐酶、对细胞外膜和组织的穿透力强、血清及组织中药物浓度高、有效血药浓度维持时间长、体内代谢稳定、血浆蛋白结合率低等优点，其临床使用价值应得到肯定。但在联合其他药物使用时需谨慎，避免因此而带来的严重的不良反应。
参考文献
［1］ 王丽华，袁耀辉．中药注射剂临床应用需注意的问题［J］．中国药物与临床 ，2005，5(11)：881．
［2］ 王振中，刘 涛，凌 娅.中药注射剂安全性问题的探讨［J］.中国药物警戒，2006，3（4）：229-231.
［3］ 张惠霞，陈建玉，宋 成.3 414例中药注射剂不良反应分析［J］.中国药物警戒，2006，3（4）：232-235.
［4］ 汤 光，沈 素.抗微生物药物［M］∥陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学.第16版.北京：人民卫生出版社，2007：61.
［5］ 余文海.头孢曲松相关的肾结石［J］.国外医药·抗生素分册，2005，26（3）：144-145.
［6］ 吴飞霞.头孢曲松钠致胆囊结石8例［J］.中国医院药学杂志，2007，27（3）：423-424.
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