严重髋关节功能障碍的FOP 1 例报告并文献复习

　　　　　　　　　　作者：陈波 杜远立 王华 陈爱华

【摘要】 目的 探讨进行性骨化性纤维发育不良的临床特征、影像诊断及鉴别诊断。方法 分析1 例进行性骨化性纤维发育不良并复习相关文献。结果 进行性骨化性纤维发育不良是一种罕见的常染色体显性遗传病，以开始于儿童期的横纹肌和结缔组织异位骨化及大足母趾先天畸形为特征。结论 进行性骨化性纤维发育不良的诊断应尽早依靠病史和临床放射学发现，而非依靠侵入性的诊断方法，目前没有治愈的方法。

【关键词】 进行性骨化性纤维发育不良 异位骨化 大足母趾先天畸形

临床放射学发现进行性骨化性纤维发育不良(fibrodysplasia ossificans progressive，FOP)是一种罕见的常染色体显性遗传病［1］，有广泛的可变外显率和表达性［2］，也被称为进行性骨化性肌炎(myositis ossificans progressiva，MOP)，但FOP更加确切，因异位骨化发生在肌肉的韧带、肌膜、肌腱等结缔组织而不是肌纤维本身。现报道1 例在什邡地震灾区发现的伴有双侧髋关节功能障碍的FOP病例，并结合文献对该病进行复习讨论。

　　1 病例报告

　　患者，女，37 岁，四川德阳什邡人。2008年5月14日以地震致右膝部受伤后疼痛伴活动受限2 d入院，门诊以右股骨外髁骨折待排收入。体格检查：双侧足母趾短小。右膝部肿胀、压痛，无骨擦感，皮温不高，右膝关节被动屈曲100°，伸展0°。左侧髂前上棘后方可扪及骨性凸起、质硬、无移动。运动系统检查(见表1)。实验室检查血红蛋白11 g/dl，血沉24 mm/h，C反应蛋白和类风湿因子阴性。放射学检查显示右膝(见图1)，左膝(见图2)，骨盆及双髋(见图3)，腰椎(见图4)，右股骨下段(见图5)异位骨化。

　　病史：患者22 岁时出现右髋部疼痛发热，渐至右髋关节活动受限，2～3个月后右髋关节完全僵直，26 岁时左髋关节出现同样症状，也在2～3个月后完全僵直。曾以“风湿病”诊断行“针灸”等治疗，病情逐渐加重。父母、兄妹、一女均无类似症状。

　　根据病史、临床表现及影像学检查，我们诊断该患者为FOP，未予特殊处理。

　　2 讨　　论

　　FOP或MOP是一种罕见的常染色体显性遗传性进行性结缔组织疾病，由法国医生Patin在1692年首先描述［3］，1800年Bauer和Bode将其命名为Fibrodysplasia Ossificans表1 运动系统检查结果生蛋白受体(activin receptor type1，ACVR1)的甘氨酸丝氨酸活化区域的杂合子突变(617·GA∶R206H)，绘制了FOP的染色体2q23～24。ACVR1有509个氨基酸，在FOP的所有患者中，组氨酸被精氨酸在206位取代。

　　全球FOP年发病率约1/2 000 000［8］，没有人种、种族、性别和地域倾向［9］，患者具有正常智力。95％的FOP为散发病例，表现为自然变异，FOP可呈常染色体显性遗传，但由于FOP的严重致残，只有极少数病例从一代遗传到第二代［10］。在儿童期颈部和后背部出现的软组织包块常常是异位骨化的第一个征象［11］，自然过程出现首发症状的平均年龄为5 岁，也可由外科手术损伤、软组织损伤、肌肉免疫注射或流感等类似病毒性疾病引起。

　　典型的先天性大足母趾畸形和开始于儿童时期的异位骨化是FOP的两大特点，其中前者的发生率报道为79％～100％［12］，包括短足趾、趾骨融合、足趾发育不全和第1掌骨短小等，另外在超过40％的患者中发现伴有第5指弯曲变形的短指畸形。脊柱畸形、传导性耳聋、秃头等也被报道［13］。异位骨化的形成可能发生于局部的轻微外伤，但通常是自然过程发生。FOP骨化发生的平均年龄为5 岁，年龄段为出生至25 岁［2］。我们报道的这例患者发病年龄为22 岁，在行针灸治疗后病情进展迅速，可能与针灸对髋关节周围结缔组织刺激有关。典型的异位骨化首先发生在背部、脊柱、颅骨等和身体中轴最接近的部位，后来在腹部、四肢、骶尾部。靠近中轴部位的骨化比四肢更加迅速，甚至超过所有的肿瘤病变［14］。一些骨骼肌，包括膈肌、舌肌和眼外肌一般不被FOP侵犯，心肌和平滑肌也不被累及。

　　影像学检查：关节畸形和软组织骨化是FOP的X线片特点，大足母趾、拇指、颈椎、股骨近端畸形、胫骨的骨软骨瘤等能够更加明确诊断。CT扫描对钙化十分敏感，能够在异位骨化被常规的X线片检查发现前提示异常，MRI能够帮助在疾病的早期建立诊断［15］。

　　实验室检查：骨矿代谢的常规生化检测通常是正常的，在疾病的活动期，碱性磷酸酶的活性可能增加。

　　本病通常在第一次就诊时就被误诊，Kitterman等报道首诊时误诊率可高达87％，从症状出现到作出正确的诊断平均时间为4.1年［16］。FOP应该尽可能早的根据病史和临床放射学发现确诊，而非依靠侵入性的诊断方法［3］。对足母趾先天畸形的了解非常重要，它可提醒医师在异位骨化之前作出诊断，活检常常导致更加严重的骨化爆发。鉴别诊断包括KF综合征、外伤后的骨化性肌炎、斜颈、血友病、硬皮病、脑膜炎后硬化症、骨干性软骨发育不全等［17］。x

【摘要】 目的 探讨进行性骨化性纤维发育不良的临床特征、影像诊断及鉴别诊断。方法 分析1 例进行性骨化性纤维发育不良并复习相关文献。结果 进行性骨化性纤维发育不良是一种罕见的常染色体显性遗传病，以开始于儿童期的横纹肌和结缔组织异位骨化及大足母趾先天畸形为特征。结论 进行性骨化性纤维发育不良的诊断应尽早依靠病史和临床放射学发现，而非依靠侵入性的诊断方法，目前没有治愈的方法。

【关键词】 进行性骨化性纤维发育不良 异位骨化 大足母趾先天畸形

临床放射学发现进行性骨化性纤维发育不良(fibrodysplasia ossificans progressive，FOP)是一种罕见的常染色体显性遗传病［1］，有广泛的可变外显率和表达性［2］，也被称为进行性骨化性肌炎(myositis ossificans progressiva，MOP)，但FOP更加确切，因异位骨化发生在肌肉的韧带、肌膜、肌腱等结缔组织而不是肌纤维本身。现报道1 例在什邡地震灾区发现的伴有双侧髋关节功能障碍的FOP病例，并结合文献对该病进行复习讨论。

　　1 病例报告

　　患者，女，37 岁，四川德阳什邡人。2008年5月14日以地震致右膝部受伤后疼痛伴活动受限2 d入院，门诊以右股骨外髁骨折待排收入。体格检查：双侧足母趾短小。右膝部肿胀、压痛，无骨擦感，皮温不高，右膝关节被动屈曲100°，伸展0°。左侧髂前上棘后方可扪及骨性凸起、质硬、无移动。运动系统检查(见表1)。实验室检查血红蛋白11 g/dl，血沉24 mm/h，C反应蛋白和类风湿因子阴性。放射学检查显示右膝(见图1)，左膝(见图2)，骨盆及双髋(见图3)，腰椎(见图4)，右股骨下段(见图5)异位骨化。

　　病史：患者22 岁时出现右髋部疼痛发热，渐至右髋关节活动受限，2～3个月后右髋关节完全僵直，26 岁时左髋关节出现同样症状，也在2～3个月后完全僵直。曾以“风湿病”诊断行“针灸”等治疗，病情逐渐加重。父母、兄妹、一女均无类似症状。

　　根据病史、临床表现及影像学检查，我们诊断该患者为FOP，未予特殊处理。

　　2 讨　　论

　　FOP或MOP是一种罕见的常染色体显性遗传性进行性结缔组织疾病，由法国医生Patin在1692年首先描述［3］，1800年Bauer和Bode将其命名为Fibrodysplasia Ossificans表1 运动系统检查结果生蛋白受体(activin receptor type1，ACVR1)的甘氨酸丝氨酸活化区域的杂合子突变(617·GA∶R206H)，绘制了FOP的染色体2q23～24。ACVR1有509个氨基酸，在FOP的所有患者中，组氨酸被精氨酸在206位取代。

　　全球FOP年发病率约1/2 000 000［8］，没有人种、种族、性别和地域倾向［9］，患者具有正常智力。95％的FOP为散发病例，表现为自然变异，FOP可呈常染色体显性遗传，但由于FOP的严重致残，只有极少数病例从一代遗传到第二代［10］。在儿童期颈部和后背部出现的软组织包块常常是异位骨化的第一个征象［11］，自然过程出现首发症状的平均年龄为5 岁，也可由外科手术损伤、软组织损伤、肌肉免疫注射或流感等类似病毒性疾病引起。

　　典型的先天性大足母趾畸形和开始于儿童时期的异位骨化是FOP的两大特点，其中前者的发生率报道为79％～100％［12］，包括短足趾、趾骨融合、足趾发育不全和第1掌骨短小等，另外在超过40％的患者中发现伴有第5指弯曲变形的短指畸形。脊柱畸形、传导性耳聋、秃头等也被报道［13］。异位骨化的形成可能发生于局部的轻微外伤，但通常是自然过程发生。FOP骨化发生的平均年龄为5 岁，年龄段为出生至25 岁［2］。我们报道的这例患者发病年龄为22 岁，在行针灸治疗后病情进展迅速，可能与针灸对髋关节周围结缔组织刺激有关。典型的异位骨化首先发生在背部、脊柱、颅骨等和身体中轴最接近的部位，后来在腹部、四肢、骶尾部。靠近中轴部位的骨化比四肢更加迅速，甚至超过所有的肿瘤病变［14］。一些骨骼肌，包括膈肌、舌肌和眼外肌一般不被FOP侵犯，心肌和平滑肌也不被累及。

　　影像学检查：关节畸形和软组织骨化是FOP的X线片特点，大足母趾、拇指、颈椎、股骨近端畸形、胫骨的骨软骨瘤等能够更加明确诊断。CT扫描对钙化十分敏感，能够在异位骨化被常规的X线片检查发现前提示异常，MRI能够帮助在疾病的早期建立诊断［15］。

　　实验室检查：骨矿代谢的常规生化检测通常是正常的，在疾病的活动期，碱性磷酸酶的活性可能增加。

　　本病通常在第一次就诊时就被误诊，Kitterman等报道首诊时误诊率可高达87％，从症状出现到作出正确的诊断平均时间为4.1年［16］。FOP应该尽可能早的根据病史和临床放射学发现确诊，而非依靠侵入性的诊断方法［3］。对足母趾先天畸形的了解非常重要，它可提醒医师在异位骨化之前作出诊断，活检常常导致更加严重的骨化爆发。鉴别诊断包括KF综合征、外伤后的骨化性肌炎、斜颈、血友病、硬皮病、脑膜炎后硬化症、骨干性软骨发育不全等［17］。

　　预后：随着颈、脊柱、肩、肘和踝关节等运动部位发生异位骨化，FOP患者的四肢、颞颌关节、胸壁逐渐僵硬，大多数FOP患者在30 岁左右被限制在轮椅或床上，中年患者平均寿命为45 岁，死因常是胸腔不足综合征［18］和颞颌关节僵硬所致的进食困难。

　　治疗：目前没治愈FOP的方法，药物分为三类，但是这些方案的作者强调目前没有药品能够改变FOP的自然进程［19］。最近的报道证实采用骨髓移植的治疗方法是失败的［20］，用外科方法进行挛缩关节松解通常也是失败的，有导致新的异位骨化出现的风险。异位骨的截骨和切除达不到改善关节功能的效果，因为更多的异位骨化出现在手术部位。FOP的基本治疗应集中在避免软组织损伤和肌肉损害，包括避免肌肉注射，防止摔跤，预防感染和肺炎等。

　　3 展　　望

　　ACVR1基因的发现使得FOP基因治疗在将来成为可能，由于构成FOP的异位骨在生化、代谢、X线片和生物力学方面是正常的，故能形成髓腔，骨折后也能正常愈合。完全了解FOP异位骨化的基因、细胞和分子基础，能够防治更多普通的非遗传类型的异位骨化，用组织工程学的方法修复骨骼和软骨［21］；用可控的方法制造骨和新的骨骼成分，为骨质疏松患者，外伤和肿瘤所致严重骨缺损，骨折不愈合或脊柱融合延迟的患者服务［22］，并对外伤后异位骨化的治疗有重大指导意义。

参考文献

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