【摘要】 目的 探讨宫颈小细胞神经内分泌癌(SCNEC)的临床病理、免疫组织化学表达及治疗方式。 方法 回顾性分析6例SCNEC患者的临床期别、症状、病理特点( 包括肿瘤直径、病理类型、间质浸润、脉管转移、淋巴结转移、神经内分泌标记物)以及治疗方式。 结果 SCNEC 的发病平均年龄41.1岁(31～57岁)，Ⅰb期1例，Ⅱa期2例，Ⅱb期3例，均无全身内分泌症状。6例均至少有2种神经内分泌标记阳性。组织学特征为肿瘤细胞小而圆，细胞质少，核染色质深染，核仁不明显，分裂象多见。综合治疗有利于提高患者的生存率。 结论 SCNEC预后差，易复发和转移，辅助放疗、化疗可能会提高患者的生存率。免疫组织化学染色有助于确诊。
【关键词】 癌，神经内分泌;宫颈肿瘤;淋巴结切除术;预后;免疫组织化学
神经内分泌肿瘤是源于神经内分泌细胞的一大类肿瘤，恶性者称为神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC) 。除传统的内分泌器官外，肺、胃肠道、甲状腺、肝、子宫颈、卵巢、前列腺、膀胱等多个部位均能发生此类肿瘤。女性生殖道小细胞癌仅占全部妇科恶性肿瘤的2%，以宫颈发生的比例最高，其次为卵巢和子宫内膜，外阴阴道发病则十分罕见[1]。宫颈小细胞神经内分泌癌(small-cell neuroendocrine carcinoma of the cervix，SCNEC)属NEC，是一种极为罕见而生物学行为独特的恶性肿瘤，也是最具侵袭性的妇科恶性肿瘤之一。笔者对2006 年1月-2009年6月收治的6例SCNEC病例资料进行临床病理分析，并复习文献，探讨该肿瘤的病理特点、诊断与鉴别诊断及生物学行为，以期提高临床医师对本病的认识。
1 临床资料
1.1 一般资料 6例患者平均年龄41.1岁( 31～57岁)，1例绝经3年，1例为宫颈残端癌(2年前因子宫肌瘤行子宫次全切除术)合并有隐性梅毒。6例均有接触性出血史，其中1例伴有分泌物增多史。6 例患者病程1～4月，均无全身内分泌症状。妇科查体:6例均见外生性菜花样赘生物，1例直径≥4 cm，5例直径<4 cm。按FIGO(2000)临床分期标准[2]：Ⅰb期1例，Ⅱa期2例，Ⅱb期3例。6例患者均接受广泛性子宫切除及盆腔淋巴结清扫术，其中2例行一侧卵巢移位术;3例术前化疗(2例为静脉化疗;1例DSA双侧髂内血管化疗药物灌注和栓塞术);1例接受术前放疗。6例术后均接受辅助治疗(单纯化疗)。1例术后21月因肿瘤盆腔转移伴右下肢深静脉血栓形成而死亡，1例术后17月出现肿瘤肝脏及肺部转移后失去随访，其余4例患者分别于术后16，10，6，2月随访，定时复诊，B超、阴道细胞学检查均为阴性，无复发及远处转移证据(表1)。
1.2 方法 手术切除的子宫或宫颈残端标本经4%中性甲醛固定，石蜡包埋，制备4 μm石蜡切片，进行H-E染色和AB/PAS反应，应用链霉菌抗生物蛋白-过氧化酶(SP) 试剂盒(KIT9730，福州迈新生物技术开发有限公司)，参考说明书进行免疫组织化学检测。所用抗体包括广谱细胞角蛋白(cytokeratin，CK)、嗜铬颗粒蛋白A(chromogranin，CgA)，突触素(synaptophysin，Syn)、神经元特异性烯醇酶( neuron specific enolase，NSE)、神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecular，NCAM，又名CD56)、LCA 及Vimentin等单克隆抗体购自北京中杉金桥生物技术有限公司。
1.3 结果判定 肿瘤细胞质内核旁可见CK、EMA点状棕黄色颗粒样阳性产物;肿瘤细胞膜上可见CD56弥漫阳性产物;肿瘤细胞的细胞质上可见Syn、CgA弥漫分布阳性产物。在染色均匀的肿瘤区随机选择>5个高倍视野，计数≥500个细胞。根据细胞着色深浅程度及着色细胞百分率评分：基本不着色为0分，着色淡为1分，着色较深为2分;着色细胞数占计数细胞总数的百分率：≤5%为0分，6%～25%为1分，26%～50%为2分，≥51%为3分。将每张切片着色深浅程度与着色细胞百分率得分相乘的积作为最后得分。0分为阴性(-)，1分为弱阳性(+)，2～3分为阳性()，4～6分为强阳性()。表1 6例SCNEC患者临床治疗及预后
2 结 果
2.1 肉眼观察 5例SCNEC均为广泛全子宫及盆腔各组淋巴结清扫标本， 1例为宫颈残端癌(2年前因子宫肌瘤行子宫次全切除)行宫颈切除及盆腔淋巴结清扫标本。1例宫颈肿瘤呈菜花状，肿瘤大小分别为5 cm×4 cm×3 cm，余5例均可查见宫颈大小不等的赘生物，质硬，触之易出血。
2.2 光镜观察 H-E染色下可见癌细胞小且较为一致，胞质少，胞核相对大，深染，核仁少见，核分裂象多见，常伴有坏死，绝大多数细胞排列呈条索状或小梁状，部分瘤组织片状坏死，个别病例癌细胞呈弥漫性改变。6例SCNEC中5例为纯小细胞癌，1例伴低分化腺癌，3例清扫淋巴结有转移癌。6 例宫颈肌层血管、淋巴管内均有脉管内癌栓形成(图1)。
2.3 免疫组织化学检查 瘤细胞质内核旁可见广谱CK阳性表达，但阳性细胞数及强度不一。6例肿瘤细胞的细胞质见CgA， Syn、弥漫分布的阳性表达()，其中5例NSE阳性表达()、6例肿瘤细胞中LCA 及Vimentin 均呈阴性表达(表2，图2)。
3 讨 论
1958年，Wentz 等最早报道了子宫颈小细胞癌[3]， 其发病率低， 恶性程度高，诊断标准不一，命名混乱，迄今尚无统一的治疗方案。1997年，美国病理医师协会和国家癌症研究所对宫颈NEC分类 表2 6例SCNEC患者主要病理表现及免疫组织化学情况
如下[4-5]:典型类癌、非典型类癌、大细胞及小细胞神经内分泌癌，其中小细胞癌所占比例最高，且预后更差。小细胞神经内分泌癌形态学相似于经典的肺部燕麦细胞癌，并呈现下列特点：细胞成分一致;核染色深;核/质比例高;肿瘤细胞排列呈不规则的团状，常常粘附性差;偶见菊形团或不明显的腺泡。在低分化NEC中常见而在鳞状细胞癌中不常见的其他组织学表现包括血管浸润、明显缺乏并存的炎症，这与鳞状细胞癌形成明显的对照[6]，而且快速生长、宽带状区域性坏死也是低分化NEC的特点。
NEC起源于人体内广泛分布的神经内分泌细胞，瘤细胞具有嗜银性，能合成和分泌胺及多肽激素，发挥神经递质、激素、旁分泌调节因子的作用，此类肿瘤能表达特有的神经内分泌标志物如NSE、CgA、Syn等，免疫组织化学检测有助于诊断。NSE、CgA、Syn、CD56和Lea7是神经内分泌细胞的特异性标志抗体，其中尤以NSE、CgA和Syn最有意义[7]。免疫组织化学和电镜检查有助于鉴别诊断，其诊断建立在组织病理形态学基础上，联合运用光镜、免疫组织化学标记和电镜检查以提高诊断的准确性[8]。SCNEC免疫组织化学诊断标准：(1)有一种或一种以上上皮性组织标记物阳性;(2)有一种或一种以上神经内分泌相关标记物阳性，具备以上2项标准可确诊为SCNEC。本组6例均以免疫组织化学的标记而予以临床诊断，但由于术前缺乏NEC诊断的依据而未能意识到留取标本进行电镜检查，导致临床上缺乏电镜检查资料。
SCNEC约占所有宫颈癌的2%～5%，平均发病年龄42～47岁[9];肿瘤常呈内生性生长，恶性程度高，易浸润宫颈深肌层，发生早期血行和淋巴道转移。SCNEC患者的5年无病生存率仅为36%，明显低于宫颈鳞癌(71%)，临床Ⅱb期及以上的患者常在诊断后的3年内死于此病[10]。Viswanathan等研究认为，肿瘤大小和疾病分期与预后密切相关，其他影响预后因素有淋巴结转移、间质深层浸润、切缘状态及单一的小细胞癌组织学类型等[11]。SCNEC复发早，约80%的患者在诊断后的1年内复发[9]。肿瘤预后差，不论分化度如何，诊断时大约一半以上为Ⅱ期或更晚，远处转移最常见于肝、肺和脑[12]。本组6例病理检查均发现脉管内癌栓形成，3例出现淋巴结转移，1例术后20月出现盆腔转移伴深静脉血栓形成，1例术后17月出现肝、肺远处转移，证实SCNEC预后差、恶性程度高、易浸润宫颈深肌层、发生早期血行和淋巴道转移，进而播散至其他器官的生物学行为。
近年来，伴随小细胞肺癌化疗研究的进展及对SCNEC病理研究的深入，化疗及综合治疗在SCNEC治疗中逐步显示出重要作用[13]。但SCNEC发病率低，病例数少，目前尚无统一治疗方案。有学者认为，早期病例进行手术+术后放化疗对控制局部或全身病灶以及延长生命有重要意义[14]。晚期不能手术的则予以放疗和/或化疗。化疗方案中以VAC/PE(长春新碱、阿霉素、环磷酰胺/顺铂、依托泊苷)效果为佳[15]。近年研究发现，化疗反应率最高的是依托泊苷和铂类，故更推荐BEP方案[16]。在采用紫杉醇、卡铂联合方案(TP方案)治疗肺小细胞癌取得较好疗效的基础上，一些医院也尝试着将此方案用于SCNEC的治疗。Hoskins等发现，与VP方案比较，TP方案对SCNEC的疗效无提高， 但治疗的毒副作用明显降低[17]。因此临床强调早期诊断，采取以手术治疗为主的综合治疗方案及密切随访，有助于改善预后。
参考文献
[1] 韩肖燕，向 阳，王友芳. 女性生殖道小细胞神经内分泌癌[J]. 现代妇产科进展， 2008，l7(7):541-543.
[2] 乐 杰. 妇产科学[M]. 7版. 北京:人民卫生出版社， 2008：288-291.
[3] Wentz W B，Reagan J W. Survival in cervical cancer with respect to celltype[J]. Cancer， 1959，12(2):384-388.
[4] Albores-Saavedra J，Gersell D，Gilks C B，et al. Terminology of endocrine tumors of the uterine cervix: results of a workshop sponsored by the College of American Pathologists and the National Cancer Institute[J]. Arch Pathol LabMed， 1997，121(1):34-39.
[5] Mannion C，Park W S，Man Y G，et al. Endocrine tumors ofthe cervix: morphologic assessment， expression of human pap illomavirus， and evaluation for loss of heterozygosity on 1p， 3p， 11q， and 17p [J]. Cancer， 1998，83(7):1391-1400.
[6] Boruta D M，Schorge J O，Duska L A，et al. Multimodality therapy in early-stage neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix[J]. Gynecol Oncol， 2001，81(1):82-87.
[7] Tsunoda T，Jobo T，Arai M，et al. Small-cell carcinoma of the uterine cervix： a clinicopathologic study of 11 cases[J]. Int J Gynecol Cancer， 2005，15(2):295-300.
[8] Ishida G M，Kato N，Hayasaka T，et al. Small cell neuroendocrine carcinomas of the uterine cervix：a histological，immunohistochemical， and molecular genetic study[J].Int J Gynecol Pathol， 2004，23(4):366-372.
[9] Appetecchia M，Benevolo M，Mariani L. Neuroendocrine small-cell cervical carcinoma[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2001，96(1):128-131.
[10] Crowder S，Tuller E. Small cell carcinoma of the female genital tract[J]. Semin Oncol， 2007，34(1):57-63.
[11] Viswanathan A N，Deavers M T，Jhingran A，et al. Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix: outcome and patterns of recurrence[J]. Gynecol Oncol， 2004，93(1):27-33.
[12] Weed J C，Graff A T，Shoup B，et al.Small cell undifferentiated (neuroendocrine) carcinoma of the uterine cervix[J]. J Am Coll Surg， 2003，197(1):44-51.
[13] 鲍 伟，万小平. 宫颈小细胞神经内分泌癌的诊疗进展[J]. 国际妇产科学杂志， 2008，35(3):178-181.
[14] Korcum A F，Aksu G，Bozcuk H，et al. Small cell carcinoma of the cervix: a case report[J]. Arch Gynecol Obstet， 2008，277(4):367-370.
[15] 殷卓敏，吴梅娟，于爱军，等. 中晚期子宫颈小细胞癌的治疗及预后分析[J]. 实用肿瘤学杂志， 2009，23(1):29-31.
[16] Bermudez A，Vighi S，Garcia A，et al.Neuroendocrine cervical carcinoma：a diagnostic and therapeutic challenge[J]. Gynecol Oncol，2001，82(1):32-39.
[17] Hoskins P J，Swenerton K D，Pike J A，et al. Small cell carcinoma of the cervix: fourteen years of experience at a single institution using a combined modality regimen of involved-field irradiation and platinum based combination chemo therapy[J]. Clin Oncol， 2003，21(18):3495-3501.