吡格列酮对胰岛素抵抗型多囊卵巢综合征患者脂肪细胞因子的影响

【摘要】 　　目的 探讨胰岛素增敏剂吡格列酮在治疗胰岛素抵抗型多囊卵巢综合征(PCOS)时脂肪细胞因子瘦素、抵抗素及脂联素的变化。方法 35例胰岛素抵抗型PCOS患者用吡格列酮治疗12周，监测治疗前、后患者的临床指标，检测治疗前、后患者血清脂肪因子、空腹血糖、胰岛素、性激素水平和血脂情况。结果 35例患者中88.5%月经和排卵功能改善，腰臀比和FG评分与治疗前比较显著下降(P<0.05)，体重指数也有下降，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后黄体生成素(LH)和睾酮(T)水平显著下降(P<0.01)，卵泡刺激素(FSH)水平无显著变化(P>0.05)；空腹血清胰岛素和胰岛素抵抗指数(HOMAIR)较治疗前显著下降(P<0.01)，空腹血糖在治疗后略有下降，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后总胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白较前显著下降(P<0.01，P<0.05)，高密度脂蛋白较前显著升高(P<0.01)；瘦素和抵抗素较治疗前显著下降(P<0.05)，脂联素较前显著升高(P<0.05)。结论 胰岛素增敏剂吡格列酮可有效改善胰岛素抵抗型PCOS患者的临床体征、胰岛素敏感性和糖、脂代谢状况；脂肪细胞因子瘦素、抵抗素和脂联素可能参与PCOS的胰岛素抵抗(IR)的发生、发展，且吡格列酮可能通过改善血清脂肪细胞因子而发挥其治疗PCOS、改善IR的疗效。

【关键词】 吡格列酮；多囊卵巢综合征；胰岛素抵抗；瘦素；抵抗素；脂联素

　　ABSTRACT: Objective To investigate the effects of pioglitazone on serum adipocytokines (leptin， resistin and adiponectin) in polycystic ovary syndrome (PCOS) patients with insulin resistance (IR). Methods Thirtyfive PCOS patients with IR were treated with pioglitazone 15mg/d for 12 weeks. The results of ovulation induction were observed. The changes of fasting plasma glucose (FPG)， fasting serum insulin (FINS)， serum levels of leptin， resistin and adiponectin， folliclestimulating hormone (FSH)， luteinizing hormone (LH)， testosterone (T)， and blood fat were examined at the baseline and after the therapy by enzymelinked immunosorbentassay (ELISA) and radioimmunoassay (RIA). Results After 12 weeks treatment， menstruation and rate of ovulation per cycle were improved in 35 (88.5%) PCOS patients with IR. Waist/hip ratio and FG score were significantly decreased (P<0.05)， and BMI declined with no significant difference (P>0.05). The levels of LH， T， FINS， HOMAIR， total cholesterol， triglyceride and low density lipoproteincholesterol were significantly decreased (P<0.01， P<0.05) after treatment; high density lipoproteincholesterol level was significantly increased (P<0.01) after treatment. However， there were no significant differences in FSH and FPG (P>0.05). The levels of serum leptin and resistin were decrease than before (P<0.05)， and the level of serum adiponectin was increased (P<0.05). Conclusion Pioglitazone can effectively improve clinical syndromes， insulin sensitivity， glucose and lipid metabolism of PCOS patients with IR. Adipocytokines (leptin， adiponectin and resistin) as regulators of insulin metabolism are involved in the pathogenesis of insulin resistance in PCOS. Pioglitazone treatment can decrease plasma glucose level and improve insulin sensitivity at least partly through improving the profiles of adipocytokines.

　　KEY WORDS: pioglitazone; polycystic ovarian syndrome; insulin resistance; leptin; resistin; adiponectin

　　多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome， PCOS)是育龄妇女常见的内分泌代谢性疾病，其主要特征是高雄激素血症和无排卵。目前认为胰岛素抵抗(insulin resistance， IR)及伴随的代偿性高胰岛素血症是PCOS的重要发病机制。研究表明，脂肪细胞分泌多种细胞因子，经内分泌、旁分泌和自分泌参与炎症反应和IR，对全身各系统，包括脂肪组织自身具有重要的调节功能[1]。其中脂联素(adiponectin， APN)、瘦素(leptin， LEP)和抵抗素(resistin， RST)是目前研究IR、肥胖、2型糖尿病发病机制的热点。且有研究表明此3种脂肪因子与PCOS具有一定的相关性[24]。吡格列酮是新一代噻唑烷二酮类(thiazolidinediones， TZDs)药物，是一种胰岛素增敏剂，其用于治疗PCOS在国内报道不多。我们研究了吡格列酮对胰岛素抵抗型PCOS患者血清脂肪因子的影响，希望能初步探索TZDs治疗PCOS的作用机制。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象

　　选择2005年2月至2008年10月在西安交通大学医学院第一附属医院妇产科就诊的PCOS伴IR患者35例，平均年龄(28.56±5.03)岁。PCOS诊断参照2003年在荷兰鹿特丹多囊卵巢综合征会议上的标准[5]。IR的诊断标准为胰岛素抵抗指数(HOMA IR)>2.77(HOMA IR=空腹血胰岛素×空腹血糖/22.5)。治疗前均征得所有入选患者的知情同意，肝肾功能正常。排除标准：有慢性疾病、吸烟、饮酒者，近6个月服用过性激素或影响脂类代谢药物者。

　　1.2 给药方法

　　入选患者均在恒定控制饮食和运动量的基础上，给予口服吡格列酮15mg/d，连续服用12周。

　　1.3 临床指标的收集

　　记录患者的年龄、治疗前后月经情况(月经周期≥35d为月经稀发，停经≥6个月为闭经)、多毛(采用FerrimanGallwey评分，≥7分为多毛)等表现；测量患者的身高、体重、腰围、臀围，计算体重指数(BMI，BMI=体重/身高2)及腰臀比(WHR，WHR=腰围/臀围)。每天监测基础体温，月经中期B超监测卵泡，计算排卵周期及排卵率。

　　1.4 内分泌指标的收集

　　所有受试者于月经(或撤退性出血)第2～4天晨9:00～11:00时空腹抽取肘静脉血(闭经者B超双侧卵巢卵泡大小均在9mm以下，则不限时间)，分别测定治疗前、后卵泡刺激素(folliclestimulating hormone， FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone， LH)、睾酮(testosterone， T)、总胆固醇(total cholesterol， TC)、甘油三脂(triglyceride， TG)、低密度脂蛋白(low density lipoproteincholesterol， LDLC)、高密度脂蛋白(high density lipoproteincholesterol， HDLC)、空腹血糖(fasting plasma glucose， FPG)及空腹胰岛素(fasting insulin， FINS)水平，用稳态模型(HOMA model)计算HOMA IR，测定APN、LEP和RST。

　　1.5 指标测定

　　FSH、LH、T、和FINS采用拜尔公司的ADVIA化学发光法测定，试剂盒购自德国拜尔公司，批内误差<5%，批间误差<10%。FPG采用己糖激酶法测定。RST采用Phoenix Pharmaceuticals公司竞争性酶联免疫试剂盒，灵敏度为0.016μg/L，批内和批间变异系数分别为<3%和<10%。APN和LEP采用放射免疫法检测，试剂盒为美国Linco公司，检测APN批内变异系数为<4%，批间变异系数为<8%。检测LEP批内变异系数为<4%，批间变异系数为<7%。均严格按照试剂盒说明书进行操作。

　　1.6 统计学处理

　　所有数据均由SPSS 12.0统计软件处理。数据用±s表示，进行治疗前、后配对t检验，按双侧0.05检验水准，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 吡格列酮干预治疗后的月经和排卵情况

　　35例患者中31例(88.5%)月经和排卵功能得到改善：26例治疗前月经稀少者(周期40～60d)，治疗后22例恢复规律月经(周期≤32d)，基础体温双相，其中2例在吡格列酮治疗第8周和第10周时获得妊娠；5例治疗前闭经的患者，治疗后出现自发月经，基础体温单相。