作者：陈言东 党彤 孟宪梅 杨耀娴 张冰
【摘要】 目的：本研究观察脂肪肝患者及正常人群的血清瘦素水平，以探讨瘦素与脂肪肝发病的相关关系。方法：从消化科门诊和住院患者中随机选择脂肪肝病人164例作为研究组(别分为轻、中、重度酒精性脂肪肝及非酒精性脂肪肝)，从体检人群中选择33人作为对照组。研究人群检测空腹血清瘦素的含量，并进行比较和分析。结果：酒精性脂肪肝组、非酒精性脂肪肝组中，轻度患者血清瘦素分别为4.52±0.83 ng/mL和4.09±1.72 ng/mL，中度分别为6.17±1.65 ng/mL和6.56±1.92 ng/mL，重度分别为10.21±2.46 ng/mL和8.50±1.18 ng/mL，正常人群血清瘦素为3.75±1.92 ng/mL。中度及重度酒精性脂肪肝组与非酒精性脂肪肝组血清瘦素均高于正常人群组，差异有统计学意义。结论：中度及重度酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝患者血清瘦素均高于正常人，脂肪肝患者血清瘦素水平随脂肪肝严重程度而升高。
【关键词】 脂肪肝;酒精性脂肪肝;非酒精性脂肪肝;血清;瘦素
脂肪肝是由多种疾病和病因引起的肝脏脂肪性变，近年来由于生活水平提高、饮食结构变化及预防保健措施相对滞后，脂肪肝发病率仍在上升，且发病年龄越来越小。脂肪肝已经引起人们的重视。瘦素是1994年发现的肥胖基因的表达产物。瘦素具有广泛的生理作用:通过与下丘脑的受体结合发挥食欲降低和机体能量消耗增加作用;通过与外周受体结合影响一系列机体代谢过程，如胰岛素的释放，葡萄糖的产生、转运、代谢，脂肪的分解合成及胰岛素抵抗等。瘦素和多种疾病密切相关。近年来国内外许多学者针对瘦素与人类疾病的相关性进行了大量的研究，如肥胖症、糖尿病、肾病、心血管疾病、肿瘤、感染性疾病等。而瘦素与肝病之间的关系也越来越受到人们的关注。
1 对象与方法
1.1 对象及分组 从包头医学院第二附属医院消化科门诊和住院患者中选择脂肪肝病人164例作为研究组(并将其分别分为轻、中、重度酒精性脂肪肝及非酒精性脂肪肝)，从门诊体检人群中选择33人作为对照组。对研究对象进行了常规体检及生化检查以除外糖尿病、甲状腺疾病等内分泌性疾病及心脑血管疾病和其它肝肾疾病患者，并排除了近期服用降压药和降脂药者。对于发现有糖耐量减低的则行口服葡萄糖耐量及胰岛素释放实验，排除了有高胰岛素血症的患者。研究组男性90例(54.88 %)，女性74例(45.12 %)，年龄23～71岁，平均58.2岁;对照组男性18例(54.54 %)，女性15例(45.46 %)，年龄23～69岁。研究对象均知情自愿。所有病例均经彩超检查确诊，根据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2002年的诊断标准[1]，亚太地区非酒精性脂肪性肝病诊断与治疗共识(亚太地区非酒精性脂肪性肝病工作组2006年11月修订)[2]，将脂肪肝分为酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝组;分别对两组采用超声诊断学标准按严重程度各自分为轻、中、重度组[3]。酒精性脂肪肝与非酒精性脂肪肝各82例。
1.2 方法 血清瘦素检测采用放射性酶联免疫法，试剂盒由北京福瑞生物工程研究所提供。对两组人群均采集晨起空腹静脉血3 mL，3 000 rpm离心10 min，分离血清。-20 ℃保存，待检测。检测严格按照其试剂盒说明书操作并计算结果。
1.3 统计分析 全部数据采用SPSS15.0统计软件包进行分析，P&<0.05表示差异有统计学意义。计量资料采用x±s表示，组间计量资料的比较采用单因素方差分析。
2 结果
轻、中、重度酒精性脂肪肝及非酒精性脂肪肝组(研究组)和对照组在年龄、性别方面具有可比性。将研究组对象按轻、中、重度分组后，各组瘦素水平呈正态分布;对照组的瘦素水平呈正态分布。
在酒精性和非酒精性脂肪肝患者中，轻度组血清瘦素浓度与对照组比较差异均无统计学意义(P=0.146、P=0.517)，中度组血清瘦素浓度均明显高于对照组(P&<0.01)，重度组血清瘦素浓度均明显高于对照组(P&<0.01)，重度组血清瘦素平均浓度均明显高于轻度组(P&<0.01)，重度组血清瘦素平均浓度均明显高于中度组(P&<0.01)，中度组血清瘦素平均浓度明显高于轻度组(P&<0.05);脂肪肝患者血清瘦素水平随脂肪肝严重程度而升高。不同程度脂肪肝患者及对照人群瘦素水平比较见表1。表1 脂肪肝患者及正常人群血清瘦素水平变
3 讨论
肝脏是脂肪代谢的重要器官，长期高脂饮食、大量饮酒等致使脂肪代谢紊乱引起血清脂质异常，肝细胞脂肪变性是脂肪肝发病的始动环节。脂肪性肝病是一种临床概念，系指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征。随着现代科学技术和生物医学的发展，人们已经不再将脂肪组织仅仅当作传统的储存能量的器官，而是将它视作一个新的内分泌器官。脂肪组织分泌的激素有雌激素、瘦素、脂联素(adiponectin )、抵抗素(resister)等。这其中大部分都与能量代谢的调节有关，瘦素是目前研究较多的一种。Zhang等[4]于1994年发现了ob基因，并克隆了ob基因的蛋白产物，即瘦素。自此对于瘦素的研究便日益发展起来。瘦素具有广泛的生理作用，如控制体重，调节脂肪代谢[3];调节胎儿生长，启动青春发育和生殖活动[6];抑制胰岛素分泌，调节糖代谢;调节骨代谢，减少骨质疏松的发生等等。
研究发现 ，瘦素与脂肪肝的发生有一定关系。瘦素作为一种类激素可控制食物摄取和能量消耗 ，与机体脂肪代谢密切相关。Tobe[7]研究发现脂肪肝患者血浆瘦素水平明显高于对照组 ，且与转氨酶的升高平行 ，经多元回归分析表明瘦素是脂肪肝发生的独立危险因素。而脂肪肝患者常常合并肥胖症、高脂血症和 2型糖尿病。Cortez-Pinto等[8]观察了30例合并糖尿病和高血压的脂肪肝患者 ，发现其瘦素水平明显高于对照组 ，认为瘦素低抗和胰岛素抵抗同时存在。黄伟等[9]研究发现，增加瘦素水平可能通过增强胰岛素抵抗和改变肝细胞内的信号而增强细胞内脂肪酸的含量，从而促成肝脏的脂肪变。总之，多种途径导致血清瘦素在脂肪肝的增加，可能与其严重程度有关;增加瘦素水平还可能参与脂肪肝的发病机制。因此，血清瘦素在脂肪肝中的增加是因、果关系共同作用的结果。瘦素水平升高可加重胰岛素抵抗，引起高胰岛素血症和(或)肝内胰岛素信号转导改变，使外周脂肪分解，血中游离脂肪酸(FFA)增加，促使肝细胞内FFA堆积，导致脂肪肝的发生[10]。另有研究发现脂肪肝的发生与下丘脑瘦素抵抗有关。瘦素可使外周组织摄取及利用葡萄糖增加，减少葡萄糖进入肝脏，瘦素抵抗则可使葡萄糖更多的进入肝脏，而肝内葡萄糖增高是脂肪组织表达类固醇调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)的主要正调控因子之一，SREBP-1在肝脏脂肪化过程中起重要作用。Marsh等[11]研究发现胰岛素受体底物-2(IRS-2)基因敲除小鼠体内存在瘦素抵抗，瘦素信号转导通路中转录因子的活化和磷酸化减弱，推测IRS-2的缺乏可能直接影响下丘脑的瘦素信号转导通路，使胰岛素水平增高，脂肪细胞摄取葡萄糖和脂质增加，导致脂肪细胞肥大，从而促进了脂肪肝的形成。
本次研究中，中度及重度脂肪肝患者血清瘦素水平均高于对照人群，且在不同严重程度脂肪肝患者瘦素水平有较大差别。瘦素水平直接与肝脂肪变的程度相关。这与Chitturi等[12]的报道一致。瘦素在脂肪肝病理形成的作用可能与其抗肝脂肪形成中功能丧失和肝脏胰岛素抵抗(不敏感)有关。
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