【摘要】 目的：了解不稳定型心绞痛（UAP）患者冠脉循环中凝血纤溶的变化。方法: 选22例UAP患者和10例经冠脉造影证实冠状动脉无狭窄的患者为研究对象。采集冠状静脉窦（CS）、主动脉根部（AO）和上腔静脉（SVC）血，测定组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI）活性、D-二聚体（DD）及纤维蛋白原（Fg）含量。结果：与对照组相比，UAP患者冠脉循环中t-PA活性减低(P&<0.05)，PAI活性增高(P&<0.01)，Fg含量增高(P&<0.01)，DD含量增高但无统计学意义（P&>0.05）。UAP患者三部位各指标测定结果无明显差异（P&>0.05）。结论：UAP患者存在凝血、纤溶功能的失调，UAP患者纤溶活性降低，凝血功能增强；UAP患者在心绞痛缓解后，冠脉循环中凝血、纤溶状态与周围循环血中一致。
【关键词】 不稳定型心绞痛 ；冠脉循环; 凝血； 纤溶
Abstract Objective: To assess the changes of coagulation and fibrinolysis in coronary circulation of patients with unstable angina pectoris（UAP）. Methods: 22 UAP patients and 10 control subjects with arteriographically normal coronary arteries were collected. plasma t-PA and PAI activity， plasma concentration of DD and Fg were measured. Results: Compared with the control group， the patients with UAP had a significant (P&<0.05) decrease in plasma t-PA activity， and a marked (P&<0.01) increase in PAI activity ; The plasma concentration of Fg in CS was elevated (P&<0.01); The levels of DD in CS were a little higher than those of the control subjects， but had no statistical significance (P&>0.05). All these profiles did not differ in CS，AO， and SVC of either the UAP patients or the control subjects. Conclusion:The results of the study demonstrate a prolonged activation of coagulation and impairment of the fibrinolysis in patients with unstable angina pectoris. After acute phase， the state of coagulation and fibrinolysis in coronary circulation of UAP patients is similar to that in peripheral blood.
Key words Unstable angina pectoris ; Coronary circulation；Coagulation ; Fibrinolysis
不稳定型心绞痛（UAP）是介于稳定型心绞痛（SAP）和急性心肌梗死（AMI）之间的一组冠状动脉急性缺血症候群。不稳定型心绞痛易发展为AMI和猝死。探讨UAP发病机制、预防和控制不稳定型心绞痛已成为医学界的重大课题。目前认为心绞痛的不稳定性多数与冠状动脉内斑块破裂、血小板聚集、血栓形成和冠状动脉痉挛等因素有关，而凝血和纤溶功能的异常可促进血栓形成[1-2]。本文同时测定UAP患者凝血、纤溶指标，以进一步探讨UAP的发病机制。
1 对象与方法
1.1 研究对象
根据世界卫生组织（WHO）临床命名和诊断标准，选择UAP患者22例，男18例，女4例，年龄56～72岁，均有典型临床表现，冠状动脉造影狭窄直径为正常直径的75%～95%。选10例冠脉造影无狭窄者为对照组，男6例，女4例，年龄50～66.3岁。对照组是因不典型胸痛及植物神经功能紊乱、心律失常等需排除冠心病（CHD）而行冠脉造影的患者。全部研究对象除外各种凝血功能异常性疾病、急性心肌梗死、脑血管意外、明显肝肾功能异常及急性感染、风湿性疾病。UAP组和对照组在年龄、性别、体重、血压、血脂、血糖、吸烟、饮酒等因素比较无显著差异。
1.2 方法
UAP患者在心绞痛发作后1周内采血。采血前3天停用抗凝药及抗血小板药。所有受试者均在做冠脉造影及用肝素前，用7F左冠脉造影管经动脉鞘管放至升主动脉根部取血，同时用8F Simmons-Ⅱ导管经颈内静脉鞘管放至冠状静脉窦内取血，然后抽出导管放至上腔静脉取血。组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI）活性用发色底物法测定，D-二聚体（DD）含量用酶联免疫吸附双抗夹心法测定，纤维蛋白原（Fg）含量用免疫浊度法测定。试剂均为福建太阳生物技术公司生产。
1.3 统计学方法
数据用均值±标准差（x±s）表示，依据资料性质采用t检验和方差分析。
2 结果
2.1 与对照组相比，UPA患者冠脉循环（CS）中t-PA活性减低(P&<0.05)，PAI活性增高(P&<0.01)，Fg含量增高(P&<0.01)，DD含量增高但无统计学意义（P&>0.05），见表1。与对照组相比，UAP患者PAI活性增高（P&<0.01），Fg含量增高(P&<0.01)，见表2。表1 两组CS血浆各指标含量测定结果（略）表2 两组上腔静脉血浆各指标含量测定结果（了）
2.2 UAP患者CS、AO、SVC三部位各指标测定结果无统计学意义（P&>0.05），见表3、表4。表3 对照组CS、AO、SVC三部位血浆各指标含量测定结果（略）表4UAP患者CS、AO、SVC三部位血浆各指标含量测量结果（略）
3 讨论
生理状态下，机体内保持着凝血和纤溶系统的动态平衡，以保证纤维蛋白（Fb）的及时形成和及时清除。血管内血栓的形成是一个复杂的过程，其中Fg是重要的凝血因子，它在凝血酶的作用下形成Fb，Fb是血栓的主要结构成分，也是构成血栓的细胞和血液成分的网架。而制约血栓形成的最后一种机制是Fb的溶解，DD是Fb降解产物之一[3]。上述过程可用下式表示：Fg凝血酶Fb纤溶酶DD。t-PA是纤溶系统主要的生理性激活剂，PAI是t-PA的抑制物。纤溶过程最基本的环节是纤溶酶原在激活剂（t－PA）作用下转变为纤溶酶，其主要作用是降解纤维蛋白。t-PA与血浆中PAI结合而失活[4]。
本文结果提示，UAP患者冠脉循环中Fg及DD含量高于对照组，其中Fg含量增高具有统计学意义（P&<0.01），DD含量无统计学意义（P&>0.05），推测UAP患者存在原发Fg增高。Fg增高可增加血粘度、促进血小板聚集、激活凝血酶产生Fb，Fb的产生又激活纤溶系统降解Fb产生DD。本文在筛选实验对象时最大限度地均衡了两组间在年龄、血脂、血糖、血压、肥胖、吸烟、饮酒等方面的差别，推测除上述因素外，遗传因素对Fg影响很大。已有研究认为：Fg水平增高可能为冠心病独立危险因素之一，对冠心病有一定的预报价值[5]，Fg增高也是急性心梗、猝死等急性缺血事件的独立危险因素[6]。本文试验结果支持上述论点。DD作为Fb 的特异性降解产物，即可反应凝血酶的活性，又可反映纤溶酶的活性，因此，它对血栓前状态及血栓性疾病的诊断、疗效观察和预后判断有显著意义，这一论点已被大量临床实验证实［7－9］。由于DD含量增高表明机体凝血和纤溶系统的双重激活，是继发性纤溶亢进的敏感指标，本试验DD含量与正常人差别虽无统计学意义，但这并不能否定血栓形成，因为当形成的血栓量少时，不足以引起明显的DD含量增高，PAI含量增多也抑制纤溶过程。
本文结果显示，UAP患者冠脉循环中t-PA活性低于对照组（P&<0.05），其周围血及冠脉循环中PAI活性均显著高于对照组（P&<0.01）。分析原因可能为：（1）UAP患者存在动脉粥样硬化斑块处内皮损伤，损伤的内皮细胞一方面产生释放PAI增多，另一方面激活血小板α颗粒释放PAI（血循环中25％PAI来自血小板）［3］；（2）动脉粥样硬化形成过程中，缺氧和一些细胞因子，如血小板源生长因子（PDGF）、成纤维母细胞生长因子（FGF）等，可促进内皮细胞合成PAI［10］； 动脉粥样硬化过程中受损的内皮细胞合成释放t－PA减少［11］；动脉粥样硬化使许多内皮细胞源因子（如：ET-1、PGI2、EDRF/NO等）的产生或释放失衡，这些因子的变化可促进内皮细胞释放PAI增多或t-PA减少［3］;CHD的一些易患因素，如高血脂症、糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖等可引起血浆t－PA活性降低或PAI活性升高。虽然UAP患者Fg增高导致高凝状态继发纤溶系统激活，即继发纤溶功能增强，内皮细胞持续释放t－PA，但推测可能因上述多种因素致PAI的更显著增高而抑制t－PA活性。
本实验结果UAP患者冠脉循环和周围循环中各指标测定值比较无明显差异，原因可能与本试验采血的时相点有关。UAP患者心绞痛持续时间多在几分钟至十几分钟之间，疼痛缓解表明血栓被溶解或被血流冲走，痉挛因素解除。此时，心肌严重缺血的应激反应和冠状动脉内进行性血栓形成已趋平稳。而本试验采血时间是在心绞痛发作后3~6天，已超过UAP发作的急性反应时间。
总之，本文结果表明，UAP患者存在凝血因子Fg水平增高、纤溶活性低下、凝血功能增强等改变。这些变化造成机体高凝状态，易形成血栓，这给临床应用抗血小板、抗凝、溶栓治疗不稳定型心绞痛提供理论依据。在心绞痛缓解后，冠脉循环中凝血、纤溶状态与周围循环血中一致。
参考文献
[1] Hans Martin Hoffme，Michael Jur，Hans Peter Wendel， et al.Alterations of Coagulation and Fibrinolytic and Kallikrein-kimin Systems in the Acute and postacute Phases in patients With Unstable Angina pectoris[J].Circulation，1995，91:2520-2527.
[2] Theroux P， lidon RM. Unstable angina: Pathogenesis， diagnosis， and treatment[J].Curr Probl Caldiol， 1993，18(3):157-162.
[3] 朱广瑾，汪钟，郑植荃.现代血栓病学[M].北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1997：132-143.
[4] 陆核，阮长耿.血栓与止血[M].南京：江苏科技出版社，1994：133-174.
[5] Ernest E. Plasma fibrinogen-an idependent Cardiovascular risk factor[J].J Intern Med， 1990，277:365-371.
[6] Sweetnam PM， Thomas HF ， Yarnell JWG， et al. Fibrinogen ， Vistosity and the 10-year incidence of ischaemic heart disease[J].European Heart Journal，1996，17:1814-1820.
[7] smith FB， Fowkes FGR， Rumley A， et al.Heamostatic factors as predictors of ischaemic heart disease and stroke in Edinbrurgh Artery study.Arteiosclerosis， Thrombosis and vascular[J].Biology，1997，17，3321-3326.
[8] Panchenenko E， Dobrovolsky A，Davletov K，et al.D-dimer and fibrinolysis in patients with various degrees of atherosclerosis[J].European Heart Journal，1995，16:38-42.
[9] Salvioni A， Marenzi GC， Agostoni P， et al.Influence of heparin on fibrinogen and D-dimer plasma levels in acute myocardial infarction treated with streptokinase [J].European Heart ournal，1994，15：654-659.
[10] 吴其夏.体液因素和血液循环病理生理学[M].北京: 北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1991：243-254.
[11] Tanaka K，Sueishi K.The coagulation and fibrinolysis system and atherosclerosis[J].Lab Ivest，1993，69:5-9.