中西医结合治疗女童特发性中枢性性早熟研究进展

　　　　 作者：何雯 马永红 张颖 鲁萍 李檬 凌昱

【摘要】 从现代医学的角度探讨特发性中枢性性早熟的病因、病机及目前的治疗进展;同时也从中医角度阐述女童特发性性早熟的病因病机及其中医辨证论治，总结归纳出阴虚火旺型、肝郁化火型、脾虚痰结型为本病的3个常见证型，采用滋阴降火法、疏肝泻火法、健脾化痰法为本病的主要治疗方法。

【关键词】 性早熟/西医结合">中西医结合疗法; 特发性中枢性性早熟/诊断; 性征; 综述

　性早熟是以青春期提前启动、第二性征提前出现为主要临床特征，属生长发育异常性疾病。其中以特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)最为多见，占儿童性早熟的92%[1]，发病率仅次于儿童肥胖症，占儿童内分泌疾病的第二位。随着物质生活、营养条件和文化水平的提高，性早熟的发病率有逐年增高的趋势，估计发病率为1/5 000～1/10 000[2]。性早熟以女孩多见，女孩发生ICPP约为男孩的9倍[1]，因此女童ICPP的研究已成为目前性早熟研究的焦点。现将近年来中西医治疗女童ICPP进展总结如下。

　　1 发病机制

　　1.1 西医病机 目前ICPP的病因尚未完全明确，病理机制为丘脑垂体性腺轴功能提前激活，下丘脑的视前内侧核及弓状核提早产生过多的促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)，丘脑垂体性腺轴提前发动，促性腺激素和性激素呈青春期分泌，性发育提前并加速，出现女孩8岁前乳房即开始发育，子宫、卵巢增大，出现卵泡，第二性征提前;患儿的骨骺生长加快，融合提前，但生长潜能受损，开始身材虽较同龄儿童高，但成人后往往比正常人矮小。性早熟患儿不仅提早出现月经来潮等第二性征，而且还会出现身材矮小、身体比例不协调和肥胖等全身症状，容易造成自卑、抑郁、社会适应能力差等心理问题，若不及时治疗，将给患儿带来的体格发育和社会心理行为两方面的危害，严重影响患儿的身心健康[3]。

　　1.2 中医病机 祖国历代医学文献中无性早熟的中医病名，根据患儿的临床表现可归纳为“乳疠”“月经先期”等范畴。早在《素问·上古天真论》中就有“女子七岁，肾气盛，齿更发长;二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”小儿为稚阴稚阳之体，阴常不足，阳常有余，具有“脾常不足，肝常有余，肾常虚”的特点。中医认为，肾为先天之本，受五脏六腑之精而藏之，精能化气，肾精所化之气为肾气。肾的精气盛衰，关系到生殖和生长发育。中医认为性早熟病位在冲任，源在肝肾。近年来文献对性早熟的发病机制认识主要有阴虚火旺、肝郁化火、脾虚痰结型为本病的3个常见证型。肾(精、天癸)不足，水不涵木，不能养肝抑木，肝木太过，郁而化火。肝藏血，冲脉为血海，血海的蓄溢正常与否，主要由肝来调节，肝旺则调节冲脉功能失常，冲任受热，月经提前而至;肝主疏泄，肝郁化火，郁而不能行气，气不能布津，津液凝痰，痰气郁结，则乳房增大，有块，促使儿童第二性征提前出现。肝郁化火，患儿出现烦躁易怒、胸胁胀痛、乳房肿胀增大等症状;另一方面，火热迫血妄行，或脾虚不能摄血，出现月经先期而至，开始时身材可能与同龄儿童等高，但成人后往往比正常人矮小。

　　1.2.1 阴虚火旺 蔡德培等[4]、俞建等[5]认为性早熟是“肾”对生长发育及生殖功能调节障碍的一种表现，病机是“肾”的阴阳不平衡，对86例ICPP女童观察发现大多存在阴虚火旺的征象，致相火偏亢，导致发育提前。徐雯等[6]认为小儿为稚阴稚阳之体，若给即可儿童进补，或食肥甘厚腻及血肉有情之品，可助气长火，耗伤阴液，肾阴不足，相火偏亢，导致天癸早至。

　　1.2.2 肝郁化火 秦萍[7]、刘百祥[8]认为ICPP患儿大多存在肝气郁结，肝火旺的征象，肝气郁滞，日久化火，耗伤肝肾阴血致相火偏旺，损伤冲任，天癸早至又因肝经绕阴器，布胸肋，导致乳房增大胀痛。

　　1.2.3 痰湿凝结 刘传珍等[9]认为该类患儿有脾肾两虚，痰湿凝滞的病机，运用加味二陈汤二仙汤以温肾健脾。赵鋆等[10]认为这部分患儿大多存在痰湿体质，脾气虚，脾失健运的征象，因脾气虚，脾失健运，痰湿内生，郁而化火，痰火凝结成为乳核，脾虚则生化无源，阴血不足以制火，血海浮动，引动相火而经血早至，运用以二陈汤为基本方制成抗早2号治疗该病。

　　1.2.4 其他 吴晨[11]认为小儿易肾阴不足，肾阴亏虚，水不涵木，则肝阴不足。肝肾不足则肝失舒泄，气机郁滞，冲任失调，乳房经络疏利不畅，乳络瘀阻，则乳房硬结，肝病及脾，脾失健运，积于乳络，时间长渐成肿块。

　　2 治疗方法

　　2.1 西医治疗方法 常用的西药有促性腺激素释放激素拟似剂(GnRH agonist，GnRHα)、孕激素类、抗雄激素药、达那唑等。目前认为GnRHα是治疗ICPP最有效的药物，如曲普瑞林、亮丙瑞林等。朱培[12]观察使用GnRHα治疗ICPP患儿，结果表明该药能够明显抑制第二性征发育，延缓骨龄成熟，有效改善最终身高。除注射部位疼痛外，其近期不良反应不明显。但近年国外有报道，由于GnRHα可引起垂体生长激素分泌的峰值的下降，导致身高增长速度的减慢，因此在GnRHα治疗中，如果患儿出现身高增长减慢的趋势，建议及时采用生长激素联合治疗，可使患儿在骨龄不再继续提前的情况下，尽量保持相对较快的身高增长速率，以实现最终身高的显著改善[12]。孕激素类，如安宫黄体酮、甲地孕酮，能反馈抑制垂体产生促性腺激素，使性激素水平下降，性征消退，在女孩可中止月经来潮，但对延缓骨龄成熟，控制骨骼生长加速无效，故不能防止身材矮小。李凤云[13]用甲地孕酮配合中药治疗30例女童ICPP，结果表明，治愈18例，显效8例，无效4例，有效率86.67%，治疗后卵泡刺激素、黄体生成素、雌激素水平下降。抗雄激素药，如丙氯地孕酮可反馈抑制垂体产生促性腺激素，使性激素水平下降，性征消退，还有减慢骨骼线性生长及延缓骨骼成熟的作用。达那唑也有类似的作用。

　　2.2 中医治疗方法

　　2.2.1 滋阴降火法 病机为阴虚火旺。多数医家采用知柏地黄丸、六味地黄丸、大补阴丸，或其加减。王润泽等[14]应用大补阴丸治疗ICPP患儿30例，结果使其骨龄提前程度好转，骨骼成熟延缓，性激素水平降低，未发现任何不良反应。徐雯等[6]运用加减知柏地黄汤治疗ICPP 42例，组方炒龟甲、知母、牛膝、生地、丹皮、黄柏、泽泻、夏枯草、猫抓草、荔枝核、川楝子、石斛、甘草，治疗后能显著减低性激素水平。

　　2.2.2 疏肝泻火法 病机为肝失疏泻，郁而化火，治以舒肝理气降火法。部分医家采用柴胡疏肝散或逍遥散、龙胆泻肝汤加减治疗。夏玮[15]用柴胡疏肝散加减治疗女童ICPP 40例，组方柴胡、黄芩、当归、郁金、香附、白芍、生地、生麦芽、生甘草，总有效率90%。秦萍[7]运用柴胡橘叶汤治疗女童ICPP 30例，组方柴胡、橘叶、橘核、郁金、知母、黄柏，生地、丹皮、白芍、当归、夏枯草、生麦芽、生甘草，治疗后大部分提前发育的性征消退，激素水平较前明显下降。刘百祥[8]运用逍遥散加味治疗女童ICPP 34例，组方当归、茯苓、首乌、白术、柴胡、甘草等，治疗后卵泡刺激素、黄体生成素均降至正常水平。何平等[16]报道根据“乙癸同源”“实则泻其子”的原则，予平肝、泻肝、柔肝，临证以逍遥散加减治疗女童ICPP取得一定疗效。

　　2.2.3 健脾化痰法 病机为脾虚痰结，治以健脾祛湿散结法。少数医家使用该法。高华等[17]报道刘云鹏运用丹栀逍遥散治疗女童ICPP时加用健脾化痰散结之品，每获殊效。顾可钦等[18]采用消结合剂治疗真性性早熟62例，药用制半夏、橘皮、茯苓、海藻、昆布、生地黄、牡丹皮等，3个月为1个疗程，治疗后乳腺明显缩小，恢复到幼儿水平有39例(63%)。子宫和卵巢均有明显缩小，大部分已恢复至正常水平，骨龄加速减慢，治疗前后的卵泡刺激素、黄体生成素、雌激素差异有统计学意义(P&<0.01)，其总有效率为87.1%。

　　3 中药研究进展

　　现代药理研究发现，柴胡主要含柴胡皂甙、脂肪油和多糖、生物碱、葡萄糖和氨基酸等，不仅具有明显的保肝、利胆、降血脂作用[19]，而且其中的柴胡多糖、果胶多糖等能促进机体的免疫功能，明显促进脾细胞DNA的合成及白细胞介素2的产生，具有明显的免疫调节作用[20];芍药主要含芍药甙、芍药内脂甙等，其提取物能抑制蛋清所致大鼠急性足肿胀和棉球肉芽肿，对大鼠子宫平滑肌的收缩活动具有调节作用;条参中的人参皂甙、丰富的糖类、氨基酸和蛋白质、酶等成分不仅具有强心、增强造血功能等作用，还能促进内分泌系统的调节功能。该类方药可能通过调节下丘脑GnRH mDNR的表达，抑制GnRH的合成与释放，明显抑制成骨细胞过度亢进的功能活动，抑制丘脑垂体性腺轴的提前激活所致，有调节内分泌和平衡激素水平的作用，使第二性征消失或减轻，可以减慢ICPP儿童的骨骼生长，延缓骨骼成熟，防止骨骺过早融合，改善最终身高，从而治疗ICPP[7，21，22]。还有部分研究表明，肝郁型ICPP性激素明显升高，给予疏肝解郁中药后激素水平降低，第二性征消失或减轻[7，23]。

　　4 结语

　　目前，通过临床实践证实中医药治疗女童ICPP具有确切疗效。中医辨证可分为阴虚火旺、肝郁化火、痰湿凝结，或三者皆有之。治疗方法有滋阴降火、疏肝泻火、健脾化痰法。通过研究证明中医药治疗女童ICPP是对下丘脑垂体性腺系统产生了调节作用。本病近年来有增加的趋势，对儿童性早熟应做到早诊断、早治疗，对性早熟患儿首先采用西医的检查手段尽早行促性腺激素释放激素刺激试验、头颅CT或MRI、妇科超声、骨龄等检查，明确病因及诊断后尽早治疗。采用复方中药对本病的治疗是在整体观念、辨证论治理论指导下，提出的整体调节治疗方案，其作用机制属多途径、多靶点的作用，通过调节，使之回归生理状态，故具有明显的优势。

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