差异性、等效性、非劣效性和优效性设计中的t检验

　　　　　　 作者：陈卫， 徐利娜， 迭敏， 刘丽珍， 陈卫中

【摘要】 随着新药临床试验的开展越来越多，也越来越规范，等效性检验、非劣效性检验和优效性检验被广泛地提出，但也常遇到以传统显著性检验代替非劣效、等效和优效性检验的错误。因此，本文从样本均数的抽样分布出发，就它们的适用条件、检验目的、假设形式、公式的区别和联系进行了阐释。

【关键词】 非劣效检验; 等效性检验; 优效性检验; 显著性检验; t检验

　　 【Abstract】 Along with more and more development and standard of clinical trials of new drugs，equivalence，noninferiority test and superiority test are widely introduced.However，wrong replacements of non  inferiority，equivalence and superiority tests with traditional significance test are often encountered.Therefore，based on theoretical derivation of the sampling distribution of twosample mean difference，this article explained the applicable conditions，test purposes，hypothesis，and difference and association among the formulas of these three tests.【Key words】 equivalence test; noninferiority test; superiority test; difference test; t test

　　随着新药临床试验的开展越来越多，试验的设计和统计分析也越来越规范。根据目的不同，临床试验设计可以分为常见的差异性设计、标准阳性对照试验中的等效性和非劣效性设计，以及安慰剂对照试验中的优效性设计，其假设检验方法也随之被广泛地提出。t检验在差异性检验、等效性检验、非劣效性检验和优效性检验中都有应用，虽然其形式不尽相同，但都是t分布在假设检验检验中的应用，因此它们之间既有区别，又有密切的联系。本文将从样本均数的抽样分布出发，讨论差异性检验、等效性检验、非劣效性检验和优效性检验中t检验的区别和联系。

　　1 样本

　　均数差的抽样分布[1]设X11、X12、…、X1i、…、X1n1和X21、X22、…、X2j、…、X2n2分别是取自方差相等的总体N(μ1，σ2)和N(μ2，σ2)，且相互独立，可分别记作:X1i ～ N(μ1，σ2)，i=1，2，…，n1;X2j ～ N(μ2，σ2)，j=1，2，…，n2。则其样本均数的抽样分布分别为:

　　X1～N(μ1，σ2n1)，X2～N(μ2，σ2n2)(1)同时根据χ2分布的定义有:

　　(n1-1)s21σ2～χ2(n1-1)，(n2-1)s22σ2～χ2(n2-1)(2) 根据随机变量和的分布定理，样本均数差的分布可记为:

　　X1-X2～N(μ1-μ2，(1n1+1n2)σ2)(3)对(3)式标准化后有:

　　u=(X1-X2)-(μ1-μ2)σ1n1+1n2～N(0，1)(4)目前，如果用u作为枢轴量，以样本的信息推断总体均数之间的关系，即总体均数的情况未知时，按照枢轴量只能有一个未知参数的要求，σ就必须已知，此时便是两样本均数的u检验。但一般情况下σ是未知的，故需进一步推导。由式(2)，根据χ2分布的可相加性有:

　　(n1-1)s21+(n2-1)s22σ2～χ2(n1+n2-2)(5)依据t分布的定义:设X～N(0，1)，Y～χ2(n)，且相互独立，则t=XYn～t(n)，带入式(4) (5)可得:

　　t=(X1-X2)-(μ1-μ2)σ1n1+1n2(n1-1)s21+(n2-1)s22σ2(n1+n2-2)

　　=(X1-X2)-(μ1-μ2)(n1-1)s21+(n2-1)s22(n1+n2-2)·(1n1+1n2)～t(n1+n2-2)(6)

　　式中(n1-1)s21+(n2-1)s22(n1+n2-2)为两样本合并方差，常用S2c表示;

　　(n1-1)s21+(n2-1)s22(n1+n2-2)·(1n1+1n2)为两样本均数差值的标准误，记为SX1-X2。由推导过程不难发现，样本均数差的分布要转换到t分布必须满足3个条件:①样本必须来自正态总体，这里要补充说明一下的是:虽然中心极限定理能保证在样本例数足够大的情况下，不管其是否服从正态，只要是从相同分布的总体中进行的抽样，其样本均数的分布服从如式(1)的正态分布，但不能得到式 (2)，故也不能推导出式(6)的结论;②样本之间相互独立;③两组样本对应的总体方差必须相同。

　　2 t检验

　　假设检验的实质就是，直接或间接的(基于一定的分布形式)在概率的基础上，依据小概率反证法的原理，完成利用样本信息进行总体之间比较的目的。小概率反证法原理也就意味着在假设检验中，推翻假设(P≤α)更有利于做出正确的结论，因为这时犯错误的可能性是“小概率”，而且这个标准是人为事先设定的，是已知的，而且是可以控制的[2]。因此所检验的目的不同，所提出假设的形式也就不一样。t检验是t分布在假设检验中的应用，就本次讨论的问题而言，就是用成组设计得到的样本信息完成两总体均数之间的比较，根据其分析的目的和设计方法不同，也就出现了常见的差异性检验，标准阳性对照试验中的等效性检验和非劣效性检验，以及安慰剂对照试验中的优效性检验[3，4]。其目的、假设形式和检验统计量如表1所示。表1 各种t检验的目的、假设形式和检验统计量

　　3 讨论

　　假设检验的实质就是，直接或间接的(基于一定的分布形式)在概率的基础上，依据小概率反证法的原理，完成利用样本信息进行总体之间比较的目的。t检验也不例外，它是在t分布的基础上进行的一种假设检验，因此无论何种形式的t检验，其应用条件就必须和t分布由来的3个条件一致，即在σ未知的情况下要求资料正态、独立、方差齐[2]。差异性检验和等效性检验、非劣效性检验和优效性检验根本区别在于差异性检验是和0做比较，即两总体均数是否完全不等，而不管这种差别是否有专业意义;等效性检验、非劣效性检验和优效性检验是和Δ做比较，即检验在一定允许范围内的是否相等或不等，不仅要检验差别是否存在，而且更关注这种差别是否具有专业意义。在等效性检验、非劣效性检验和优效性检验中的Δ，即认为在一定范围内相等/等效的允许值，也叫等效临界值，一般认为应从专业角度反复论证并结合成本效益加以估计[2]。根据以往经验[5]，较为公认的Δ值如血压可取为0.67 kPa(5 mmHg)，胆固醇可取为0.52 mmol/L(20 mg/dl)，白细胞可取为0.5×109/(500个/mm3) 等;当Δ难以确定时，可酌取1/5～1/2个标准差，或对照组均数的1/10～1/5等，在生物利用度的等效性评价中，Δ一般取标准参照品均数的1/5，两组率的等效性检验取对照组样本的1/ 10 左右。对于等效检验来说，多采用Schuirmann[6]提出的双向单侧检验的方法(two onesided tests)，即分别对下限和上限做两次单侧的t检验。因此，为了保证总体I型错误的发生概率控制在一定水平(常用0.05)以内，是否需要利用Bonferroni方法[7]进行调整还有待进一步的考察和讨论。若需调整，两次单侧检验所得出的P1和P2则需与调整后的α水准进行比较。

参考文献

[1] 刘定远.医药数理统计方法[M].第3版.北京:人民卫生出版社，1999:6267.

　　[2] 倪宗瓒.医学统计学[M].北京:高等教育出版社，2003:8.

　　[3] 黄圣凯，韩可勤.生物等效性评价的几种统计方法[J].中国临床药理学杂志，1993，9(1):4346.

　　[4] 黄钦，赵明.对临床试验统计学假设检验中非劣效、等效和优效性设计的认识[J].药政管理，2007，23(1):6367.

　　[5] 刘玉秀，杨友春.临床试验疗效的等效性评价[J].中国临床药理学与治疗学杂志，1999，4(3):220223.

　　[6] Schuirmann DJ.A comparison of the two onesided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability [J].J Pharmacokin Biopharm，1987，15(6):657680.

　　[7] 姚晨，刘玉秀.临床试验确证疗效时应注意的统计学问题[J].中国循证医学杂志，2005，5(3):245.