关于口腔扁平苔藓与肥大细胞

【摘要】本文综述了肥大细胞启动特异性和非特异性免疫反应的证据和肥大细胞递呈抗原的必要条件，阐明了肥大细胞在口腔扁平苔藓中的致病机制。
【关键词】肥大细胞 口腔扁平苔藓
　　口腔扁平苔藓（OLP）是以基底细胞液化变性，上皮下淋巴细胞浸润带和上皮内T细胞(TC)数量增多为主要特征。作为炎症细胞中主要成员的MC在OLP的致病机制中起着重要作用，本文仅就这方面的研究作一简述。
　　1 MC的来源及分类
　　从诺贝尔获奖者Ehrlich首次描述MC，至今已有一个多世纪，研究发现，MC由造血干细胞衍化而来，来源于CD34+骨髓干细胞，入血流定居于不同器官，包括消化道、肺和皮肤，泌尿生殖道。在一些特殊生长因子包括干细胞因子（SCF）和神经生长因子（NGF）的影响下分化成熟。目前对MC分类的方法有两种：一种是免疫组化染色根据细胞内所含中性蛋白酶的不同，将MC分为类胰蛋白酶+、糜蛋白酶-的MC（MCT）和Tryptase+/Chymase+的MC（MCTC）。MCT主要分布于呼吸道，小肠的粘膜层，MCTC主要分布于皮肤和小肠下层。口腔粘膜MCMCT和MCTC两种共存[1]。在啮齿类的动物中，根据其体内定居的特点分为粘膜型MC（MMC）和结缔组织型MC（CTMC），两者根据阿尔新蓝染色着色的不同以及颗粒成分不同来区分，前者分布于呼吸道小肠粘膜层，后者分布于皮肤结缔组织、腹腔粘膜、肌肉血管及周围神经组织。
　　2 MC分泌的细胞因子
　　小鼠MC产生的细胞因子（cytokines CK）主要有，IL-1～IL-6、IL-8、IL-13、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干扰素γ（Interferon-γ IFN-γ）、巨噬细胞炎症蛋白（macrophage inflammatory protein-1 MIP-1）家族、转化生长因子-β（TGF-β）和肿瘤坏死因子-α(Tumo necrosis factor-α TNF-α)等。关于人MC产生CK的特性了解较少，目前已知的有：SCF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、TNF-α、TGF-β、碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)和血管内皮生长因子（VEGF）[2]。近期发现，CK对MC的功能有明显影响，IL-12诱导鼠腹膜MC产生IFN-r，而在抗IgE抗体或脂多糖（lipopolysaccharide LPS）刺激下不产生，银屑病皮肤MC可产生IFN-r。这些发现的重要意义在于提示由于刺激物的不同，MC可导致Th1或Th3类型的免疫反应。
MC能储存CK，这一点与TC不同，在组织损伤时，MC能通过释放储存的CK发挥作用，包括促进TC及其他细胞分泌CK。因而具有作用迅速的特点。MC释放CK促进TC，及其他的细胞分泌CK放大生物学作用的现象称为MC——白细胞因子级联效应。在机体的免疫与炎症反应中具有特殊意义。现已明确MC分泌的CK除了在过敏方面作用外，还与组织重建，伤口修复，病理性纤维增生，血管增生以及机体抗肿瘤有关。
　　3 MC作为APCs
　　T细胞激活过程需两个刺激信号：一是由TC表面的TC抗原受体-CD3复合物与抗原呈递细胞的大组织相容性复合物-II-抗原肽相互作用，给予免疫应答特异性；二是共刺激信号由APC细胞表面的黏附分子与TC表面相应受体结合所提供，共刺激信号为非特异性的，调节TC效应功能的诱导，如缺失将导致TC无能。其中最引人注目的是B7:CD28/细胞毒性T细胞相关抗原-4这对黏附分子，B7家庭中至少包括两个成员B7-1（CD80）、B7-2（CD86）。
　　MC作为兼职APC，越来越多证据表明能递呈抗原给TC，尽管这种能力似乎受到某些限制。关于抗原递呈的必要条件，MC被证实有MHCI和MHCII类分子。总之，这些研究显示MC在抗原递呈和共刺激信号途径中起着副的补充作用，从而引起TC激活。 　　4 MC与淋巴细胞的相互作用
　　MC与TC的直接接触是递呈抗原的基本条件，电镜观察人鼻黏膜处MC和TC的确有此异型接触。MC和TC的相互作用原因是MC与TC分泌的CK和趋化因子（chemokines）能激活MC，并释放介质，趋化因子与趋化因子受体的作用可调节细胞迁移、定居的动态平衡及炎症的进展。
　　MC影响TC迁移，据报道MC可通过释放趋化因子。MC表达CD54又称细胞间粘附分子可与激活的TC上的CD11α、整合素（integrin）结合，TNF－α可加固MC与TC结构上的相互作用，TNF－α可表达于炎症区细胞外基质TC结合位点，TNF-α与TC上的TNF-α受体结合，激活TC释放正常T细胞表达和分泌的活性调节蛋白（RANTES）而致TC聚集。TC表面高表达RANTES受体CCR1，MC和上皮细胞也可表达RANTES。MC来源的TNF－α是引发或上调内皮细胞表达CD106又称血管细胞粘附分子和CD54的关键，并且MC来源的蛋白如糜蛋白酶、类胰蛋白酶可使基底膜结构蛋白破坏，从而使CD8+TC进入上皮内变得容易，一旦TC上CCR与基底细胞表达的RANTES结合从而确定TC相对上皮来说稳定的泊点。而TC释放RANTES 、MCP-1、 MIP-1α和血小板因子-4（Platelet facfor-4）引起MC迁移。RANTES可趋化淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤细胞、嗜酸性和嗜碱性细胞，也可调节HMC（human mast cell）的迁移。
　　MC影响TC增殖，免疫记忆是免疫系统的重要特征，当病菌第二次入侵时机体可快速进行反应，比如，抗原特异性TC的溶细胞作用或释放CK，但是时间较短，特异性抗原清除后，激活的TC很快就被清除，只有一少部激活的TC幸存下来，并长期保存为免疫记忆细胞，为了维持其免疫记忆，这些细胞需要一定的刺激。这些刺激可能是特异性抗原的暴露，周围抗原的交叉反应或自身抗原的刺激，或是CK的暴露对激活TC的慢性刺激。因MC寿命较长并能分泌大量CK，可能对幸存的TC起一定的作用。在B7-CD28或IL-2刺激途径缺失下，MC来源的IL-6和TNF-α能为TC提供刺激信号，MC可表达B7-1、B7-2，B7对新生CD8+TC的增殖及IL-2的分泌有潜在共刺激作用。TC即能激活又能抑制MC的增殖与存活，TC来源的IL-3促进MC增殖，TC来源的TGF-β可抑制MC增殖或诱导其凋亡另外，TC来源的IL-5、IL-6、RANTES可影响MC的生长和存活，其中RANTES、IL-6起主要作用。
MC影响TC亚群，MC与TC的相互影响中，MC分泌IL-4能促进新生记忆TC优先分化为Th3亚型，而干扰素有利Th1分化，在OLP中，有多处证据显示IFN的存在，MC来源的IL-4与TC来源的IFN之间的动态平衡可能在OLP的慢性特征中起决定作用。
　　5 MC与OLP
　　OLP的发病机制尚未完全清楚，研究结果表明：OLP病损中口腔粘膜上皮基底细胞的破坏是由细胞介导的慢性免疫性损伤，OLP的发病机制可能同时涉及抗原特异性及抗原非特异性机制。OLP的抗原特异性机制包括基底层角质细胞的抗原呈递及CD8+细胞毒性TC对抗原特异性角质细胞的杀伤。非抗原特异性机制包括MC脱颗粒和基质金属蛋白酶（ matrix metalloproteinase MMP）的活化，这些机制联合起来导致OLP中固有层TC的聚集、基底膜的破坏、TC迁移至上皮内，及角质细胞凋亡。趋化因子可以通过作用于OLP病损部的MC，而参与OLP病变的发生发展。多项研究表明OLP中MC存在于上皮下结缔组织，多分布在血管周围，MC密度保持较高水平，与正常口腔粘膜有显著差异，OLP治疗后伴随OLP斑块的改善，MC密度明显下降，但仍高于正常水平，提示MC为OLP发病原因之一。
　　6 小结
　　综上所述，MC在OLP致病机制中可能发挥重要作用，它在OLP发生发展中作用及动态变化情况有待深入研究，可以从MC环节为OLP的防治提供一条新途径。
参 考 文 献
[1]张英，王兆元，刘冬娟.中国医科大学学报，2002，34（4）：279～281.
[2]Artuc M，Hermes B，Steckelings UM，et al.Exp Dermatol. 1999 Feb;8(1):1～16.