关于质子泵抑制剂与抗血小板药物联用的安全性

【摘要】使用质子泵抑制剂（PPI）可以有效治疗急性冠脉综合症（ACS）患者由于服用氯吡格雷及阿司匹林等抗血小板药物引起的上消化道出血风险增加等胃肠道副作用，但对于两种药物合用的安全性却存在争议。最近的CONGENT试验等研究结果证明PPI与抗血小板药物合用不会明显增加患者心血管病变的风险，且能够有效降低胃肠道病变的风险。
　　自从1989年奥美拉唑进入临床应用以来，经过长期临床实践的检验，显示质子泵抑制剂（PPI）在治疗酸相关疾病时可以有效缓解症状、预防并发症并具有良好安全性。PPI通常被用于治疗消化性溃疡及其相关并发症（如出血），以及由于酸过多分泌引起的疾病，包括非溃疡性消化不良、胃食管反流病（GERD）、糜烂性食管炎以及卓-艾氏综合征。此外，PPI还与抗生素联合用于治疗幽门螺旋杆菌感染，此种细菌感染可能引起消化性溃疡的发病。PPI通过抑制H+/K+-ATP酶来阻断酸的分泌，这种对于胃酸的选择性抑制可以有效缓解大多数患者的酸相关症状并使食管炎痊愈。与其他抑酸剂相比，PPI的作用更快、更强，治疗效果也更好。[1，2]
　　与此同时，目前临床上的共识认为：联合抗血小板治疗（氯吡格雷加阿司匹林）可以有效减少急性冠脉综合征（ACS）患者心血管事件的复发风险。[3，4]但随着该治疗越来越广泛地应用，其所带来的副作用之一即增加胃肠道出血的风险也日渐受到关注。实际上，根据前瞻性随机试验得到的证据，氯吡格雷与复发性溃疡出血有关。[5]因此在是否予以抗血小板治疗问题上消化科医师和心内科医师可能陷入争论：消化科医师考虑消化道出血的风险可能主张停用抗血小板药物，而心内科医师考虑到防止支架术后再狭窄的发生可能提出相反的意见。为更好指导临床实践，美国胃肠病学会（ACG）、美国心脏病学会基金会（ACCF）和美国心脏病协会（AHA）在2008年提出一项专家共识文件，建议对于肯定存在溃疡并发症（如出血）风险的抗血小板治疗患者，联合应用PPI治疗。[6]
　　然而，最近的药效学研究提出，PPI与抗血小板药物联合治疗可能减弱氯吡格雷的疗效。由于氯吡格雷是一种前体药物，必须通过细胞色素P450系统进行生物转化才能起效。因此，同样必须通过肝酶CYP2C19与CYP3A4转化为活性代谢物的PPI可能与氯吡格雷产生相互竞争作用。该作用可能阻碍氯吡格雷的生物转化，降低其活性从而减弱抗血小板效应。[7，8]一项随机双盲安慰剂对照试验发现：与仅接受氯吡格雷和阿司匹林治疗的患者相比，同时合用奥美拉唑的患者血小板活化指标更高。7进一步的数据挖掘分析，包括Ho等进行的美国退伍军人事务部数据库分析和Kreutz等进行的Merck-Medco（默克公司旗下医药商店）数据库分析的结论提示PPI与氯吡格雷合用导致全因？死亡率及冠脉综合症复发率的风险升高。[9，10]根据这些数据，在2009年FDA发布关于氯吡格雷和奥美拉唑间相互作用的警告。[11]FDA还建议不要将奥美拉唑或埃索美拉唑与氯吡格雷合用。
但此后的证据显示基因多态性是影响氯吡格雷活性的重要因素。某种等位基因决定了氯吡格雷的生物转化速度。当一名患者具有“减效”基因时，由于药物前体通过细胞色素P450 2C19转化为活性形式的速度延迟，氯吡格雷的药效将减弱。因此该基因的表达将减弱氯吡格雷防止冠脉综合症复发的作用。尽管不同种族间该“减效”基因的分布存在差异，但分布程度均较高，白种人为30%，黑人为40%，东亚人群为55%。[12]
　　一项针对9项研究结果（总受试者人数超过9000人）的荟萃分析评估了CYP2C19“减效”基因的差异。[13]具有“减效”基因的服用氯吡格雷患者不良心血管事件发生风险至少增加了50%，支架内血栓的发生风险为无“减效”基因的患者的2.76倍。2009年，法国一项针对心肌梗塞后患者对氯吡格雷应答的遗传决定因素的注册研究发现携带任意2个导致CYP2C19无功能的等位基因的患者发生不良事件的几率较高（分别为21.5%和13.3%；调整后的危险比为[HR]，1.98；95%CI，1.10-3.58）。[14]但没有明显风险与合用PPI有关。该研究者最近的研究数据显示调整了PPI暴露的因素后，携带“无功能”基因的患者心血管不良事件的发生机率并未明显增加。[15]总之，这些研究证实了“减效”基因及“无功能”基因均会导致服用氯吡格雷的患者心脏获益减少，但与患者是否服用PPI无关。
　　针对服用PPI和氯吡格雷的患者心脏预后也进行了其他的研究。在一项事后分析里，O’Donoghue等评价了服用氯吡格雷的冠脉综合症患者因心血管事件死亡、心肌梗塞或卒中的风险。[16]在服用氯吡格雷的6，795名患者中，有4，529名患者同时服用PPI。该研究未发现服用氯吡格雷的患者心脏伤害的风险与服用PPI之间的联系（服用PPI组与未服用PPI组的调节危险比HR，0.94；95%CI，0.80-1.11）。
　　随后针对接受抗血小板药物与奥美拉唑联合治疗的心脏病患者进行了COGENT试验，这是该领域第一项随机化多中心前瞻性研究。[17]除了75mg的氯吡格雷和75-325mg的阿司匹林以外，患者还同时服用20mg的奥美拉唑或安慰剂。研究的主要终点包括各种胃肠道病变（显性或隐形出血，出现症状的上消化道溃疡或糜烂，梗阻或穿孔）以及各种心血管病变（心血管原因引起的死亡，非致命性的心肌梗塞，血运重建或卒中）。该研究原计划选择5，000名患者入组，但直至研究资助者宣布破产之前只入组了3，873名患者（其中分析了3，761名）。然而在平均随访了133天之后研究者发现，与安慰剂组相比，奥美拉唑组患者的心血管事件发生率并无明显差异（分别为4.9%和5.7%，[奥美拉唑组HR，0.34；95%CI，0.18-0.63；P&<0.001]）。
　　综上所述，尽管之前的研究发现服用PPI和氯吡格雷的患者全因死亡率和冠脉综合征复发率风险增加，但最近的CONGENT试验并未发现PPI引起心血管病变的证据。该研究还发现服用氯吡格雷、阿司匹林和奥美拉唑的患者胃肠道病变的风险降低了47%。Hsu等最近的研究也证实了同时服用PPI可以降低原本单独服用氯吡格雷的患者罹患消化性溃疡的风险。[18]COGENT试验的数据表明为了控制抗血小板治疗的胃肠道副作用加用PPI治疗不会引起明显的心血管病变。[17]因此，在2008年发布的关于PPI与噻吩吡啶类药物合用的专家共识的基础上，ACCF、ACG和AHA在2010年发布更新，继续肯定接受抗血小板治疗的患者如果存在胃肠道出血的多个风险，可从PPI治疗中获益。[6，19]
　　结论
　　关于PPI与氯吡格雷间潜在的相互作用的认识尚存在分歧。目前最权威的依据来自COGENT试验，但根据其他一些研究的分析有着不同的观点。[17]即便最近的药代动力学研究似乎推翻了原先对于PPI与氯吡格雷合用降低抗血小板治疗疗效的结论。[18，20]因此，在决定治疗措施之前应当对心血管和胃肠道的获益及风险进行全面的衡量。
参 考 文 献
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