关于周期联合来氟米特和环磷酰胺治疗类风湿关节炎的临床疗效观察

【摘要】目的　探讨来氟米特(LEF)联合环磷酰胺(CTX)治疗类风湿性关节炎(RA) 的临床疗效和安全性。方法　将60例活动期RA患者随机分为治疗组和对照组各30例。治疗组给予来氟米特(LEF)+环磷酰胺(CTX)；对照组给予来氟米特(LEF)+ 甲氨喋呤(MTX)。两组均治疗12周。观察两组治疗后的临床疗效和不良反应。结果　治疗12周后，治疗组在关节肿胀、关节压痛、晨僵时间、ESR及CRP等临床和实验室指标的改善均优于对照组，差异均有统计学意义(P&<0.05)；治疗组不良反应少于对照组， 差异有统计学意义(P&<0.05)。结论　LEF联合CTX治疗RA临床疗效好， 副作用小，安全性高。
【关键词】来氟米特　环磷酰胺　类风湿关节炎
【Abstract】Objective To compare the efficary and adverse reaction of leflunomide (LEF) plus cyclophosphamide (CTX) (Group LEF+ CTX)and leflunomide (LEF) plus methotrexate(MTX) (Group LEF + MTX) in the treatment of active rheumatoid arthritis (RA) . Methods 60 cases were pided into secend groups. 30 partients of the combination group administrated LEF and CTX ; 30 partients of the combination group recerived LEF and MTX . The indexes of the efficiency assessment included rest pain， moring stiffness， gripping strength， count of joint tenderness ， count of joint swollen ， activities of daily living ， ESR， C- reactive protein(CRP) . Results Significant differences were found in efficiency assessment indexes between the two groups after 12 weeks treatment. Conclusions It is more effective in the treatment of active RA combining CTX than the LEF and MTX group， with stable clinical efficacy， few side effects and high compliance.
【Key words】Leflunomide cyclophosphamide Rheumatoid arthritis
　　类风湿关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病， 基本病理特征为血管炎和滑膜炎， 随病情进展可出现软骨和骨质破坏，治疗不及时可出现畸形， 最终可致残， 严重影响患者的生活质量。目前主张早期、联合治疗，延缓甚至逆转关节的损害。如何选择更有效的联合方案是本文探讨的问题。本文研究来氟米特(LEF)联合环磷酰胺(CTX)治疗类风湿性关节炎(RA) 的临床疗效和安全性。
　　1　资料与方法
　　1.1 临床资料 2010年8月- 2011年2月间在我院住院或门诊确诊的活动性RA患者60例，采用随机对照方法分为两组：LEF+CTX组和LEF+MTX组，每组30例。其中男性16例，女性44例；年龄18～65岁，平均40.5岁；病程0.5 ～ 20年，平均7年。均符合美国风湿病学会1987年分类标准，各组间年龄、性别、病程及关节功能、X线分级无显著差异性P&>0.05。排除①有药物过敏史或过敏体质者；②3周内服用激素或试验前1月内服用免疫抑制剂治疗者；③心、肝、肺和肾严重功能不全者，有活动性胃、十二指肠溃疡病变者；④孕妇及哺乳期妇女等。
　　1.2 治疗方法　治疗组给予LEF 10～20mg 每天一次，口服，CTX 0.2～0.4g 每3周一次，静点；对照组给予LEF 10～20mg 每天一次，口服，MTX 10mg 每周一次，口服。所有患者在治疗前1个月内允许合用1种非甾体抗炎药。共观察12周。
　　1.3 观察指标　2组患者治疗前与治疗后第12周记录患者的关节肿胀数、关节压痛数、患者和医生评价、DAS28评分；实验室检查血常规、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、肝功、肾功、RF等结果进行评估。VAS评分应用:(0-100mm)进行评估。
　　1.4 疗效分析　比较2组在治疗12周ACR20、ACR50、ACR70缓解率，根据美国风湿病学标准为简要定义：病人关节肿胀数和压痛数（按28个关节计算）中有20%（50%，70%）的改善并合并下列五项中至少3项的改善≥20%（50%，70%）。(1)患者评估的疼痛VAS评分；（2）患者评估的疾病总体状况VAS评分；（3）医生评估的疾病总体状况VAS评分；（4）健康评估问卷（HAQ）；（5）CRP或ESR水平。
　　1.5 不良反应　用药期间严密观察和记录不良反应的发生情况，包括有无恶心呕吐、皮疹、腹泻、胃肠不适、肝肾毒性、脱发、骨髓抑制等。
　　1.6 统计学处理　统计软件采用SPSS13.0。计量资料用均数±标准差(x-±S)表示，采用t检验，计数资料比较采用x2检验。
　　2　结果
　　2.1 两组在治疗12周后临床指标比较 治疗12周后2组关节肿胀数、压痛数、VAS、ESR、DAS28评分等指标的改善治疗组优于对照组，有显著差异（P＜0.05）。
　　表1 两组患者治疗前后各项指标比较
　　
　　2.2 疗效分析 在治疗12周后，LEF+CTX组和LEF+MTX组患者的临床症状和实验室指标均有改善，ACR20的有效率分别为18(60%)、16(53%)，P＞0.05；ACR50的有效率分别为6(20%)、4(13%)，P＞0.05。两组之间无显著差异，均对类风湿关节炎患者有较好的疗效。见表2。 　　表2 两组治疗12周后ACR缓解率的比较
　　
　　2.3 不良反应 LEF+MTX组有7例(占23.3%)发生不良反应，表现为轻度脱发，恶心、腹泻等胃肠道症状，皮疹、搔痒，白细胞轻度下降(1例下降至3.5×109/L)，4例出现中度肝损害，均对症处理。LEF+CTX组有2例(占6.7% )发生不良反应，表现为轻度脱发，恶心、腹泻等胃肠道症状，1例出现轻度肝损害，均对症处理。由此可见，LEF+CTX组的不良反应较LEF+MTX组少见且较轻。两组不良反应发生率有显著差异性(P&<0.05)。
　　3　讨论
　　RA在我国是一种发病率及致残率较高的疾病，国际公认的RA治疗应尽早使用能够改变病情的慢作用药(DMARDS)。经过人们多年的探索和研究， 认为早期DMARDs联合治疗， 可以延缓关节组织的破坏，降低骨的破坏，减少病情反复[1，2]。从20世纪90年代初， 我们借鉴了白血病联合化疗的成功经验， 依据细胞动力学原理选用细胞周期特异性和非特异性的药物联合， 发现小剂量 MTX、CTX联合间歇给药治疗RA， 经过十几年的临床验证，证实MTX和CTX联合治疗RA，可以取得显著疗效，使大部分RA患者得以长期缓解， 显著减少了DMARDs的剂量，明显降低了 DMARDs 带来的副作用[3]。但也有一部分RA患者对MTX联合CTX不能耐受。近年来LEF作为一种新型免疫抑制剂联合CTX对经 MTX联合CTX疗效欠佳且不能耐受的 RA患者显示了较满意的疗效[4]。
　　LEF是一种相对低毒具有抗细胞增殖和免疫抑制作用的免疫调节剂，它通过抑制二氢乳酸脱氢酶活性，抑制嘧啶的合成，从而影响DNA和RNA的合成，使活化的细胞休眠在细胞周期的G/S期交界处或S期，LEF有多种免疫调节的作用，能抑制细胞因子的产生， 抑制金属蛋白酶、酪氨酸激酶等，具有抗炎作用[5]。环磷酰胺是一种细胞周期非特异性药物，通过烷化作用造成DNA结构和功能损伤，从而杀伤细胞。CTX对G0期及增殖各期细胞均有杀伤作用。由于自身免疫性疾病的发病机制与淋巴细胞的异常活化相关，而CTX能非特异地杀伤这些异常活化的淋巴细胞，因此被用于自身免疫性疾病的治疗[6]。
　　LEF联合CTX的作用机制：LEF主要作用于S期，通过抑制二氢乳酸脱氢酶活性，从而影响淋巴细胞嘧啶的合成，进一步干扰淋巴细胞的过度增殖。CTX为细胞周期非特异性药物，作用于细胞周期各期，抑制DNA、RNA的合成。故理论上，如果每日给予小剂量LEF将对数细胞阻滞在S期，同时每2～3周给予一次小剂量CTX，能更有效杀伤阻滞于S期的细胞，并可避免因为每日给药所致的毒副作用过大。
　　本研究结果显示，LEF+CTX组在关节肿胀、关节压痛、ESR及CRP等临床和实验室指标的改善均优于LEF+MTX组疗效显著高于对照组，差异有统计学意义(P&<0.05)，表明LEF联合CTX在治疗RA上有明显的优势，在不良反应方面，治疗组不良反应发生较少，患者耐受较好，未出现严重不良反应而中断治疗者，表明两药联用的安全性较好。综上所述，LEF联合CTX治疗RA有较好的临床疗效和安全性，具有协同效应即正作用增加、不良反应少、花费较低，是活动性RA的较好治疗方案。由于类风湿关节炎是一种慢性疾病需长期治疗，本研究观察例数较少、观察时间较短，LEF联合CTX长期应用的疗效有待进一步证实。
参 考 文 献
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[4]郑振峰，林珊.来氟米特与甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的Meta分析 [J].医师进修杂志， 2005，28(12):12-15.
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[6]牛红青，李小峰，张莉芸，等.周期联合甲氨蝶呤环磷酰胺对类风湿关节炎患者外周血淋巴细胞周期及凋亡的影响.山西医药杂志 2008，37(4)：306-308.转贴于