急性冠脉综合症早期生化标志物分析进展

【摘要】目的 急性冠脉综合征（ACS）在心内科疾病中占有很大比重，生化标志物能对ACS的诊断、鉴别及预后提供重要依据。本文阐述了骨髓相关蛋白、缺血修饰蛋白、胎盘生长因子、心肌细胞脂肪酸结合蛋白在ACS诊断、鉴别和危险分层中的作用及研究进展。
【关键词】急性冠脉综合征 生化标志物 诊断
　　 急性冠脉综合征特指冠心病中急性发病的临床类型，主要包括不稳定性心绞痛（UA）、非ST段抬高性心梗（NSTEMI）、ST段抬高性心梗（STEMI）。ACS的病理生理基础主要包括内膜损伤、斑块破裂、血管痉挛、血小板聚集、血栓形成等，这些病理因素相互作用导致ACS的不同类型。ACS患者多因急诊入院，症状多样，病情变化快速，需要医务人员迅速准确诊断、判断危险性并制定治疗方案。目前诊断ACS主要依靠症状、体征、12导联心电图及生化标志物。对于STEMI患者12导联心电图的异常结果最易得到，而对于UA和NSTEMI患者，则依赖医务人员综合病史、症状、体征、心电图及生化标志物等进行诊断。但是心电图对急性心梗的诊断敏感性仅为60%[1]，30%患者没有典型胸痛症状[2]，ACS没有典型体征，所以ACS容易误诊。一方面，许多初步诊断为ACS的患者经冠脉介入造影后发现并不是ACS，耽误患者其他疾病的诊治；另一方面，一些ACS患者未被及时发现，造成患者人身财产损失及许多医疗纠纷。因此，寻找一种早期出现、敏感性和特异性高、检验方法简便易行的生化标志物成为ACS诊断治疗方法发展中的重点。现有研究中，肌钙蛋白、肌红蛋白、CRP、CK-MB等心肌坏死生化标志物对ACS的诊断价值已经较为明确。本文阐述除肌钙蛋白、肌红蛋白、CRP、CK-MB之外的一些生化标志物在ACS诊断治疗中的应用及研究进展。
　　 1 MRP 8/14
　　 骨髓相关蛋白(MRP)-8和14属于S100蛋白家族中的两种钙粘蛋白，主要通过结合Toll样受体-4（TLR-4）和糖基化终产物受体、参与钙依赖信号的转导、细胞骨架重建等来调节髓系细胞的功能。炎症反应中单核细胞和巨噬细胞激活后，MRP-8和MRP-14形成二聚体MRP-8/14，调控中性粒细胞和巨噬细胞的募集、巨噬细胞细胞因子的产生和平滑肌细胞的增殖，从而调节血管炎症，对血管损伤做出生物反应。因此，MRP-8/14参与不同血管炎症性疾病如血管炎、动脉粥样硬化等[3]。Lukas A. Altwegg等的研究表明，ACS患者冠脉血栓局部MRP-8/14水平比血循环中高，而ACS患者血循环中MRP-8/14水平又比稳定性冠心病患者和健康人的水平高，并且，症状出现3小时内MRP-8/14水平即可升高，比肌红蛋白和肌钙蛋白早。因此，认为MRP8 /14是诊断ACS一种新型的、早期的、敏感的生化标志物[4]。David A. Morrow等研究认为MRP8/14水平是ACS患者心血管事件再发的独立危险因素[5]。
　　 2 IMA
　　 缺血修饰蛋白（IMA）是一种人类血清蛋白（HSA），与其他HAS不同的是IMA的N末端没有结合铜、钴、镍等金属。IMA产生的机制可能是当心肌缺血时HSA释放铜离子、自由基等，生成IMA。在还原剂存在的条件下，2价铜离子还原为1价铜离子，再与氧作用生成2价铜离子和超氧自由基。超氧自由基被超氧化物歧化酶和过氧化物酶降解，2价铜离子再与IMA的N末端结合，结合铜的IMA被氢氧自由基降解，切除N末端的3个氨基酸并释放2价铜离子重新参与连锁反应[5]。但是这种理论假设并未在实验中被证实。Mothes， E.等的研究表明钴与HAS的结合位点有三个的，其中两个比N末端更有活性。一个钴结合点产生变构作用后使脂肪酸与HSA结合。有可能心肌缺血时释放脂肪酸，导致脂肪酸与白蛋白结合。这降低了HSA与钴的结合力，从而产生IMA[6]。这是对IMA产生机制的另一种假设。另外，IMA可能与氧化应激有关。
　　 在对ACS的诊断中，IMA的应用价值仍有争议。对IMA诊断价值研究的最早的实验中，研究了ACS患者的血清肌钙蛋白和IMA浓度，IMA诊断ACS的敏感性为23.9%，肌钙蛋白敏感性为39.1%，IMA联合肌钙蛋白的敏感性为55.9%，说明IMA对诊断ACS的敏感性比肌钙蛋白高[7]。Manini AF等的研究中，151名胸痛患者中达到80%敏感度的IMA浓度为75KU/litre。IMA结合肌钙蛋白（90%，p&<0.001）和IMA（81%， p&<0.01）比肌钙蛋白（29%）对严重心脏意外事件的预测更敏感[8]。但是，也有研究表明IMA对ACS的敏感性、特异性不高，鉴别价值有待提高，不能作为合格的生化标志物[9][10]。所以，在肌钙蛋白、12导心电图结果均为阴性的胸痛患者中，IMA可作为ACS的排除标准[11]。另外，AMI患者24小时内IMA浓度还可作为1年后患者预后的独立预测因子，对患者出院后的进一步治疗需要做出判断[12]。
　　 3 PlGF
　　 胎盘生长因子（PLGF）是血管内皮生长因子（VEGF）家族的一员。在粥样硬化损伤形成早期，PLGF的含量明显上调，可以认为PLGF是不稳定粥样硬化斑块的初级炎症触发因子[13]。PLGF最初在胎盘中被发现[14]，它可促进血管平滑肌细胞生长，在粥样斑块损伤处募集巨噬细胞，通过巨噬细胞产生TNFα、单核细胞趋化蛋白1等物质促进侧支血管生成[13、15]。
　　 研究表明，虽然PLGF属于VEGF家族，但是它的病理生理作用更多的与血管炎症有关，而不是血管形成[13]。VEGF在缺氧组织中被激活，是心肌缺氧的早期反应[16]，而PLGF并不反映组织缺氧，甚至组织缺氧时PLGF水平降低[17、18]。在心肌坏死组织中PLGF水平升高与TnT水平升高无关[19]。所以， PLGF水平升高与心肌坏死无关。LU Ya-feng等的研究证实PLGF在不稳定斑块中的含量明显高于稳定斑块中的含量[20]。PLGF较高（&>27ng/l）的患者四年后死亡率较高，心肌梗塞和死亡的联合终点事件也较多，即使根据TnT， sCD40L， and hsCRP校正后这个对比仍很明显[21]。因此，在心肌小范围损伤、TnT阴性的可疑ACS患者中，PLGF水平升高对病情诊断有重要意义，并且可以预测斑块的不稳定性及患者的近期预后。此外，FMS样酪氨酸激酶能够通过阻断PLGF受体来抑制PLGF介导的促炎症反应，这为冠脉疾病患者提供了一种全新的治疗方法[22]。
　　 4 h-FABP
　　 心肌细胞的脂肪酸结合蛋白（h-FABP）属于细胞质中的一类小分子蛋白质家族。这类蛋白质家族存在于哺乳动物游离脂肪酸代谢旺盛的组织中，参与脂肪酸的转运，并且具有组织特异性，心肌细胞和肝细胞的细胞质中含量较高[23]。h-FABP含有132个氨基酸，在心肌细胞中含量约0.5mg/g，比骨骼肌细胞中的含量高10倍。具有很好的心肌特异性[24]。
　　 正常人体内血清h-FABP含量很低（1-11.4mg/L，中位数1.5mg/L）[25]。胸痛半小时病人血清h-FABP浓度上升超过正常范围，峰值出现在再灌注治疗后4小时或者无再灌注治疗的8小时之后，24小时内恢复至正常范围[26]。胸痛4小时内AMI病人血清h-FABP浓度明显上升，其灵敏度明显高于肌钙蛋白（h-FABP 73%，cTnT 55%，P=0.043），但是4小时之后，其灵敏度与肌钙蛋白相比没有明显优势[27]。但是另外一项研究中，胸痛6小时内就诊的ACS病人，其血清h-FABP升高的灵敏度（98%）、特异性（71%）明显高于CK-MB（灵敏度86%，特异性52%）和cTnI（灵敏度77%，特异性20%）[28]。根据ROC分析，h-FABP能在早期很好地区分因缺血性心脏疾病引起的胸痛和非心脏性胸痛，其曲线下面积为0.965（95%CI 0.945-0.979），其区分阈值为17.7ng/ml[29]。另外，h-FABP水平能够很好地预测ACS患者的预后，尤其是对中低危患者的预后评估优于肌钙蛋白[30]。
但是，血清h-FABP水平与血清肌酐水平及年龄增加而上升，所以对于老年及肾功能不全患者h-FABP对于ACS的诊断价值有所下降[31]。 　　综上所述，MRP 8/14、IMA、PlGF和h-FABP在鉴别诊断ACS及预后评估方面有各自的优缺点。在弗明汉心脏中心的一项研究中，入组3209名病人，将BNP、CRP、NT-proBNP、肾素、醛固酮、纤维蛋白原、D二聚体等10项生化标志物通过COX比例风险模型进行分析，发现多种标志物积分较高的患者其死亡率是积分较低患者的4倍，主要心脏事件的发生率为2倍[32]，因此，联合应用多种生化标志物对患者进行危险分层，能够准确评价患者预后，降低患者致残率、病死率和复发率。随着相关研究的进一步深入，会发现更多更早期、敏感性特异性更高的生化标志物，为ACS的早期诊断提供帮助。
参 考 文 献
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