七氟醚对老年人脏器功能保护作用的分析进展

【摘要】老年人各脏器功能逐步衰退，对各类损伤因素代偿能力差，围手术期选择能维护重要脏器功能的麻醉药物，有助于老年患者术后机体功能的恢复。目前不少研究已发现七氟醚对心脑肺等重要脏器具有保护作用，本文就其具体保护作用及机制的进展作一综述。
【关键词】七氟醚；老年人；多脏器；保护作用
　　随着社会的进步，老年手术患者日渐增多，由于衰老所致各脏器结构功能的改变以及多种慢性合并症的影响，要保证麻醉手术期间的安全性，麻醉药物的选择成为关键之一。新型的吸入麻醉药七氟醚具有起效快、恢复迅速及循环稳定等优点，现已广泛用于老年患者全麻。目前除了深入研究七氟醚全麻机制外，人们也更加关注其对重要脏器的保护效应。
　　1脑保护
　　老年人常合并心脑血管疾病，脑组织代偿能力差，术后脑功能障碍发生率较高。早期曾有报道在各种脑缺血损伤模型中，七氟醚不仅能减少病变组织面积，还能改善脑功能，而这主要归功于通过降低脑代谢率，使得缺血期间脑组织能量的供应和需求达到新的平衡[1]。随着研究的深入，脑保护的分子机制也日渐明晰：
　　1.1七氟醚一定程度上抑制炎症反应。过度的炎症反应是缺血再灌注损伤机制之一，各类炎症因子级联式的释放以及免疫反应的介导最终导致脑细胞的大量坏死。其中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1β）是主要的促炎因子，参与了脑缺血再灌注损伤连锁反应的全部过程。研究表明，在脑缺血损伤前24小时用七氟醚预处理可抑制TNF-α、IL-1β蛋白的水平及mRNA表达，减轻免疫炎症反应而发挥延迟性的脑保护作用[2]。朱俊超等也证实七氟醚预处理可逆转心肌缺血对大鼠海马长时程增强效应的抑制作用，其机制与抑制TNF-αmRNA、IL-1βmRNA及血红素加氧酶-1mRNA的表达有关[3]。其次Moe等研究发现在临床使用浓度下七氟醚可以缓慢降低突触小体线粒体的跨膜电位(ΔΨm )，且不依赖于Ca2+的内流，这便可以缓冲中枢神经系统缺血所致的ΔΨm 快速去极化，降低突触小体线粒体受损风险[4]，似乎为稳定细胞器减少细胞坏死提供理论依据。
　　1.2七氟醚干预脑细胞凋亡。凋亡是一种非炎症性、程序性、自主性的细胞死亡。各种缺血缺氧、抗癌药等损伤因素可诱导非生理性的神经元凋亡，所需强度远远低于引起细胞坏死的阈值。Bax，Bcl-2，P53，Mdm-2是目前公认的调节细胞凋亡的关键因子。Bax作为一种促凋亡调节蛋白，在神经元受损3小时后通过增加线粒体膜通透性，使得细胞色素C等因子释放，导致线粒体许多功能发生致命性变化，从而启动死亡途径[5]。而抑制凋亡基因家族Bcl-2的高表达又可中和蛋白Bax细胞毒作用。抑瘤基因P53，其编导蛋白发挥着调节细胞周期及修复DNA的作用，不仅可上调Bax蛋白，也抑制其基因的表达，而抗凋亡蛋白Mdm-2又抑制P53蛋白的活性[6]。Engelhard，Pape等用2%七氟醚处理脑缺血再灌注损伤的大鼠后，测得损伤区海马组织表达的Bax蛋白明显低于对照组，抗凋亡蛋白Mdm-2和 Bcl-2较对照组增高，P53蛋白无明显变化，并且这一效应可以持续达28天[7]。Codaccioni等也发现七氟醚预处理可以减少缺血诱导的神经元凋亡数量，其保护作用长达7天以上，相比之下异氟醚的作用不超过4天[8，9]。故我们认为，七氟醚通过直接或间接地抑制细胞凋亡而长时间地发挥着脑保护作用。
　　1.3七氟醚调节神经递质的代谢。谷氨酸是脑内重要的兴奋性递质，大量突触前谷氨酸释放在早期缺血缺氧性脑损伤中占重要地位。不少研究发现七氟醚通过增加谷氨酸转运体的活性及神经胶质细胞的摄取，并减少突触小体对其的释放，以降低细胞外的谷氨酸水平，从而抑制细胞膜上N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的激活，避免了大量Ca2+内流及过多的氧自由基的生成[10-12]。此外七氟醚还可强化γ-氨基丁酸(GABA)受体A活性，并促进GABA的释放[13]以拮抗谷氨酸受体来增强脑保护效应。
　　2心脏保护
　　心脏本身存在内源性保护机制来应对缺血再灌注损伤，这一机制的实现主要依赖于心肌缺血预适应所诱导的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC)、 糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)等介导的信号级联反应及活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的生成[14]。而随着年龄的老化，这些防御功能逐渐减退。目前越来越多的动物实验证明以七氟醚为代表的吸入麻醉药通过模拟缺血预适应机制增进顿挫心肌收缩力的恢复，减少了心肌梗死面积并缩短心肌缺血预适应的时间窗[15]。其机制同样涉及对细胞凋亡的干扰，如七氟醚抑制了半胱天冬酶3和9等细胞因子的激活以阻断细胞凋亡信号传导[16]。此外七氟醚预处理可增强PKC 和GSK3β的表达[17]，增加ROS的生成，促进线粒体解偶联[18]，并使得5’AMP相关的蛋白激酶(5’AMP-activated protein kinase，AMPK)及内源性一氧化氮合酶的磷酸化，从而发挥对心脏的保护作用[19]。De Hert等在临床试验中也支持了这一观点，相比异丙酚，七氟醚不仅维持冠脉搭桥手术患者在体外循环结束后左室功能原有水平，并且在术后36小时内监测的肌钙蛋白Ⅰ的浓度远远低于异丙酚组，这一保护作用对于老年患者及射血分数不足50%的患者同样适用[20]。其次，七氟醚不影响心肌的传导系统，也不增加心肌对外源性儿茶酚胺的敏感性。Zhang等发现用含七氟醚（8%）的灌注液处理室颤的离体心脏2分钟后可使心室率转为窦性，提示其对再灌注损伤后的心律失常有潜在的治疗作用[21]。Hemmerling等采用双盲法对比发现七氟醚麻醉相比地氟醚可明显减少非体外循环冠状动脉旁路移植术后房颤及室上速的发生[22]。
　　3肺保护
　　老年人全麻期间最常遭遇呼吸系统并发症，各种损伤因素如误吸、缺氧、手术打击、心功能不全等所致的肺损伤成为术后发生呼吸衰竭的主要原因。有研究表明七氟醚预处理可以减轻内毒素诱导的肺水肿及炎性细胞浸润[23]，其机制之一与减少肺组织氧自由基的产生有关[24]。Voigtsberger等也发现七氟醚的后置处理，相比丙泊酚，可以显著改善急性损伤肺的氧气交换，并减少白细胞趋化因子生成及其mRNA的表达，从而发挥肺的保护效应[25]。
　　4其他脏器保护作用
　　七氟醚的水解作用极低，在体内代谢程度较低，主要通过肺以原形排出，其代谢终产物氟离子、六氟异丙醇和CO2基本无肝肾毒性作用。目前也有学者研究证实七氟醚预处理还可保护肝脏应对缺血再灌注损伤[26]。此外，Huang等也研究发现七氟醚可抑制血小板表面P选择蛋白的表达，同时减少血小板-白细胞结合物的形成，这是否可以缓解老年人高凝状态并限制血栓性疾病的进行性发展还有待进一步研究[27]。 　　5结语
　　随着现代麻醉理论及技术的不断进步，麻醉已不仅仅局限于提供良好的手术条件及完善镇痛，还要求对机体生理功能进行有效的维护和调节，七氟醚作为较理想的吸入麻醉药之一，在维护脏器功能中已日渐崭露头角，而其作用机制还有待进一步的完善。
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