【摘 要】随着对嗜铬细胞瘤认识的加深、麻醉方法技术的进步，嗜铬细胞瘤手术越来越安全。嗜铬细胞瘤围手术期易发生严重心血管系统并发症，经充分的术前准备以及正确的术中处理，其可得到有效的预防。本文综合阐述了嗜铬细胞瘤围手术期的麻醉处理的现行做法以及进展，以期有助于嗜铬细胞瘤麻醉安全性的提高。
【关键词】嗜铬细胞瘤；麻醉
嗜铬细胞瘤是一种罕见的神经内分泌肿瘤，其临床表现差异性很大，最常见的有头痛、出汗、心悸和高血压。
肿瘤阵发性或持续性释放儿茶酚胺于血，作用于肾上腺素能受体，从而引起心血管系统病变以及代谢紊乱。外科手术切除肿瘤是唯一有效的治疗方法。但在麻醉及手术过程中，由于儿茶酚胺的大量释放，可能诱发致命的复杂的心血管系统及其他并发症。故其围手术期正确有效的麻醉处理非常重要，是保证手术顺利成功的关键所在。以下就嗜铬细胞瘤围手术期的麻醉处理的现行做法进行综述。
1 术前准备
在20世纪中期由于对嗜铬细胞瘤认识不足，术前未进行充分的扩容准备，在麻醉诱导或手术挤压肿瘤时发生严重的高血压危象、心力衰竭，甚至出血性脑卒中，在切除肿瘤后，发生难以控制的低血压，甚至休克；80年代以前手术并发症和死亡率高达13%[1]。随着对嗜铬细胞瘤病理生理认识的不断提高及围手术期麻醉管理方法进步，经过充分有效的术前准备，目前手术并发症和死亡率已接近于0%[2]。嗜铬细胞瘤一经确诊，就应使用药物治疗，使血压、心率及血容量控制在正常范围。
早在19世纪50年代长效非选择性α肾上腺素受体阻滞剂酚苄明就被广泛地应用于嗜铬细胞瘤病人术前高血压控制[3]，并且至今仍然被采用[4]，酚苄明使用应从小剂量开始（10mg，每天1到2次），然后逐渐加量至症状控制或最终剂量90mg/天，但其心动过速、直立性低血压等副反应明显。由于大多数嗜铬细胞瘤以分泌去甲肾上腺素为主，因此α1肾上腺素受体阻滞为首选的扩容降压药。多沙唑嗪是长效的选择性α1肾上腺素受体阻滞，不影响心率和心排出量，不良反应发生率低于酚苄明；在比较多沙唑嗪和酚苄明术前准备扩容效果时，Prys-Roberts[5]等认为多沙唑嗪（2～16mg/d）最适于以分泌去甲肾上腺素为主的嗜铬细胞瘤；J.William Sparks[6]等报道了一个生理性单心室合并嗜铬细胞瘤病人，术前处理使用多沙唑嗪，在复杂的病理生理情况下，顺利地完成了手术；此类药物还包括哌唑嗪和特拉唑嗪[7]。乌拉地尔是一种具有双从降压机制的药物，可阻断a1肾上腺素受体，使外周血管阻力下降，同时有兴奋中枢5-HT1A受体的作用，降低延髓心血管调节中枢的交感反馈作用，降低心脏前后负荷和平均肺动脉压，改善心搏出量和心输出量，降低肾血管阻力，对心率无明显影响；Tauzin-Fin P[8]等认为，嗜铬细胞瘤病人术前3天以10～15mg/h静脉使用乌拉地尔，可明显降低血浆儿茶酚胺水平，使手术麻醉管理更加安全有效；Jankovic RJ[9]等报道了一例术前3天开始使用乌拉地尔，迅速成功地完成手术的嗜铬细胞瘤病人；Gosse P[10]等比较分析了术前使用高剂量和中剂量乌拉地尔的两组嗜铬细胞瘤病人，在其他手术麻醉条件一致情况下，去甲肾上腺素时间函数曲线面积在高剂量组明显较大，故主张术前更完全地阻滞a1肾上腺素受体。
但无论应用何种a肾上腺素受体阻滞剂，即使达到最大剂量，都无法达到完全阻断，即完全避免术中发生高血压和快速性心律失常[4]。在使用a肾上腺素受体阻滞剂的同时，常辅助使用β肾上腺素受体阻滞剂，控制心动过速及心律失常，以及阻断中枢β受体降低外周交感神经活性、阻断外周β受体减少去甲肾上腺素释放及扩张血管。只有在α1肾上腺素能受体阻滞剂剂量充足的情况下才可以辅用β肾上腺素受体阻滞剂，否则将因为同时阻断β2受体而诱发严重的高血压危象[11]。对于术前存在心律失常性心动过速的病人，可选用的β肾上腺素受体阻滞剂有：普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔等[12]。对于使用β肾上腺素受体阻滞剂的嗜铬细胞瘤病人，应密切监测其心功能，因为长期暴露在高儿茶酚胺血浆水平下，易引起儿茶酚胺性心肌病[13]。使用β肾上腺素受体阻滞剂亦不能完全避免术中心律失常的发生，Orchard等[14]观察了108例嗜铬细胞瘤病人，95例术前准备同时使用了α及β肾上腺素受体阻滞剂，但其中仍有5例术中发生了心律失常。
其他可于嗜铬细胞瘤病人术前准备的药物还有钙通道阻滞剂。钙离子可能参与儿茶酚胺释放的调节，因此钙通道阻滞剂通过干扰钙离子的流入而减少瘤组织内儿茶酚胺的释放，此外，还可直接扩张外周小动脉及冠状动脉、降低外周血管阻力、降低血压、增加冠脉血流量，故适于伴有冠心病或儿茶酚胺心肌病的嗜铬细胞瘤病人，或与α、β受体阻滞剂合用进行长期治疗。钙拮抗剂由于其特殊的降压机制，已有人试用于嗜铬细胞瘤术前准备和术中控制高血压[15]。Ulchaker等[1]研究了ll3例嗜铬细胞瘤手术患者资料，认为术前用钙通道阻滞剂抗高血压治疗比酚苄明更安全有效。钙通道阻滞剂的降压作用弱于α肾上腺素能受体阻滞剂，一般作为备用药，但由于其不会使血压正常者产生低血压或直立性低血压[16]，所以在α肾上腺素能受体阻滞剂不良反应严重或儿茶酚胺诱发冠状动脉痉挛等情况下，可应用钙通道阻滞剂。Ulchaker等[1]报道了在113例嗜铬细胞瘤病人中，29例仅用钙通道阻滞剂行术前准备也成功完成手术。Lebuffe等[17]报道了105例嗜铬细胞瘤病人全用钙通道阻滞剂行术前准备，术中血压也能很好控制。
此外还有儿茶酚胺合成抑制剂，其代表药物为甲基酪氨酸，但一直因其不良反应而饱受争议。口服甲基酪氨酸3天后血浆儿茶酚胺明显减少，但没有完全耗竭[18]。有报道建议其与α肾上腺素能受体阻滞剂合用，可使术中血压更好控制[19]。
术前补充血容量并适当扩容，也是嗜铬细胞瘤病人术前准备的一项重要内容。嗜铬细胞瘤内大量儿茶酚胺释放造成外周血管的收缩，在应用了α受体阻滞剂以及切除肿瘤后，可引起明显的血容量不足，造成低血压。因此，在术前应用药物控制血压的同时，需以适量的血浆代用品、血浆或全血来补充血容量并适当扩容。同时，在此期间应严密监测心脏功能的变化，以免心脏负担过重而发生心力衰竭。目前临床上常以血细胞比积下降5％并伴有体重的增加作为判断该类病人术前血容量补充满意的参考指标。有关回顾性研究表明，术前补充足够血容量的嗜铬细胞瘤病人，术中并发症发生率及术后血管活性药物用量，有明显降低[20]。
目前对于嗜铬细胞瘤病人术前准备使用何种药物及使用时机等尚无统一标准。例如应该何时开始使用肾上腺素受体阻滞剂，尚未达成共识，多数研究认为，通常于术前7～14天开始使用，以保证有足够时间控制血压、心率在正常范围，及补充足够的血容量[21-22]。临床上应综合考虑病人各方面因素，制定适当而有效的术前准备方案。尽管目前许多医疗机构开始使用新药物、新方法进行术前准备，但其临床循证医学证据相对较少，多数的医疗机构仍采用经典α肾上腺素受体阻滞剂（如酚苄明）以及辅助使用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等药物进行术前准备。
2 麻醉方法
自从瑞士医生Roux于1926年第一次成功完成嗜铬细胞瘤手术后，几乎所有的麻醉方法都被报道过成功用于此手术[23]。麻醉手术可使体内儿茶酚胺类激素水平明显升高，尤其是气管插管、切皮、探查、拔管等伤害性刺激，可导致机体应激反应，引起血流动力学改变[24]。选择合适的麻醉方法、是嗜铬细胞瘤手术麻醉的重要一步，尽管麻醉选择的关键在于麻醉者对此类病人的病理生理的探人了解和技术的熟练掌握。但是手术刨伤可引起机体明显的应激反应，导致包括儿茶酚胺在内的一系列应激素的分泌，严重危及病人围术期的安全，因此，理想的麻醉方法应该能较好地抑制或缓解手术刨伤引起的应激反应。
硬膜外麻醉可阻断相当部分的交感神经和手术部位的传入神经活动，从而降低交感神经活性及手术刺激引起的一系列应激反应，对维护机体生理功能的调节较为有利[25]。
硬膜外麻醉明显抑制盆腔和下肢手术应激时的儿荼酚胺的分泌，对胸腹腔手术能否有效地降低儿茶酚胺水平尚有争议，但是Stevens等[26]认为当硬膜外阻滞平面达T1以上时，血浆NE水平就开始下降。尽管如此，临床观察发现，硬膜外麻醉存在术中病人焦虑恐惧等心理应激反应、阻滞不完善、牵引反应和肿瘤切除后低血压发生率高等缺点。因此一般不主张选择硬膜外麻醉。
静吸复合全身麻醉可弥补硬膜扑麻醉的不足，但全麻诱导插管时及术中的应激反应常较硬膜外麻醉强烈，在嗜铬细胞瘤病人甚至可诱发高血压危象。临床上常通过加大麻醉药剂量、加深麻醉减少这种应激反应的发生，但易致术毕清醒延迟，更主要的是全凭静脉麻醉和单纯吸入麻醉并不能减轻围术期应激激素的分泌。其控制血压升高的作用被认为与加深麻醉所致的心肌抑制有关[27]。所以全身麻醉抑制围术期的刨伤应激反应有其局限性。
全麻加硬膜外麻醉可以集全麻和硬膜外麻醉的优点，互补不足。全麻加硬膜外麻醉可以加强全麻的镇痛和肌松效果，减少全麻药用量，使清醒拔营的时间握前，还便于术后镇痛，降低术后肺部感染的发生率，更主要的是全麻加硬膜外麻醉能明显减轻单纯全麻诱导插管时的创伤应激反应，抑制血浆儿茶酚胺的浓度升高，从而减少嗜铬细胞瘤病人发生高血压危象的可能性。目前大多数研究表明，全麻加硬膜外麻醉是嗜铬细胞瘤手术较为理想的选择。
3 术中管理
术中常规监测指标有有创动脉压、中心静脉压及心电图、血氧饱和度、呼末二氧化碳、气道压、体温、尿量、出血量、电解质、血糖等。随着医疗监测手段的进步，新的监测方法如脑电双频普指数（BIS）、心率变异性指数（HRVI）等也开始应用于麻醉管理中。BIS及HRVI更能敏感地反映麻醉深度及机体应激反应情况，有利于术中更有效准确地管理。
由于嗜铬细胞瘤存在潜在的低血容量，在麻醉开始后应采取高容量液体填充以恢复正常血容量，同时补充麻醉后血管扩张所导致的循环血容量相对不足，将术中肿瘤摘除后发生低血压甚至休克的可能性降到最低。在补液的同时，密切监测中心静脉压及血气，以避免补液过多过快加重心脏负担及影响血氧饱和度。有研究表明，红细胞压积不低于25%时，不仅可以增加组织氧供，从而改善微循环，同时也可避免肺水肿的发生[28]。
术中常用于扩张血管防止高血压危象的药物有酚妥拉明、硝普钠及硝酸甘油。酚妥拉明为短效α1受体阻滞剂，是嗜铬细胞瘤突发高血压危象的最有效拮抗剂，一般单次静脉注射1mg即可起效；硝普钠及硝酸甘油可直接作用于血管平滑肌，使血管扩张、血压下降，而不影响其他平滑肌及心肌，此两类药物至今仍为嗜铬细胞瘤手术中控制血压的常用药物[29]。此两类药物的用量可根据术中血压情况调整，酚妥拉明常用量为0.5～2.0mg/h持续静脉泵注，硝酸甘油0.3～2.5ug/kg/min，硝普钠0.5～8ug/min。另有报道指出，术中增加瑞芬太尼输注速度（可达3ug/kg/min），可明显防止术中肿瘤操作时儿茶酚胺释放引起的血流动力学变化，减少扩血管药物使用[30]。术中应用扩血管药物控制血压时，常反射地引起心率增快甚至心律失常，此时应辅以β受体阻滞剂治疗。艾司洛尔是一种短效β1受体阻滞剂，半衰期短，具有心脏选择性，与传统β受体阻滞剂相比，应用于嗜铬细胞瘤手术可避免术后停药引起的心肌抑制和低血压。有研究表明使用艾司洛尔不会增加低血压、心动过缓及心肌缺血发生率[31]，故其可适用于并存冠心病的嗜铬细胞瘤病人。
对于嗜铬细胞瘤，硫酸镁是一种较为理想的药物。早在1989年James就报道过17例使用硫酸镁的嗜铬细胞瘤病人，认为硫酸镁可直接舒张血管、能抗心律失常、能抑制肾上腺髓质释放儿茶酚胺，应提倡使用[32]。Pivalizza报道了1例嗜铬细胞瘤合并冠心病病人，使用硫酸镁及硬膜外麻醉成功地完成手术[33]。嗜铬细胞瘤患者术中应用硫酸镁有利于保持血压稳定，但需警惕硫酸镁可以延长神经肌肉阻滞时间，使术后拔管的时间明显延长，术中需要进行神经肌监测[34]。Golshevsky等报道了1例术中出现急性肺水肿的孕妇，使用硫酸镁控制血压，成功地进行了破宫产手术，术后证实其患有双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，认为在处理术中未诊断的高血压时，应用硫酸镁是很安全有效地[35]。
此外，嗜铬细胞瘤病人由于高水平儿茶酚胺，可能作用于胰岛B细胞的α受体，抑制胰岛素释放，从而引起糖耐量异常，肿瘤切除后可能会发生低血糖[36]，故需密切监测血糖；若为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，切除肾上腺后还应补充类固醇激素，以防止出现急性肾上腺皮质功能减退导致的顽固性低血压。
随着现代麻醉学科的进步，如BIS、HRVI等能早期预警患者生命体征变化的检测手段出现，“滴定式给药”等给药系统和方式的改变，形成了快速监测—控制反馈系统；同时引起了麻醉理念的进步：在快速监测—控制反馈系统基础上，将患者各项指标控制在理想状态内；这系列进步应用在嗜铬细胞瘤手术中，使其麻醉变得更加安全有效[37]。随着上述麻醉学科进步以及电脑技术的普及，“闭环反馈自动麻醉系统”开始由理论走向临床。有研究认为使用BIS监测麻醉深度的平衡麻醉，可以有效地避免术中应激反应及术后低血压等[38-39]。所以，由BIS等引导的闭环反馈给药系统可使嗜铬细胞瘤手术麻醉更安全、有效，更有效率[40-41]。
综上所述，随着医疗技术水平的提高，麻醉学科的进步，嗜铬细胞瘤手术的麻醉向着更安全、更有效、更有效率的方向发展。通过充分的术前准备、合理有效地麻醉处理，使嗜铬细胞瘤病人术后减少血管活性药物用量，早期拔除气管导管，减少重症监护室或麻醉恢复室呼吸循环支持的时间，从而减少患者痛苦及经济负担，使患者及家属获益。相信今后随着各学科进步，嗜铬细胞瘤的手术及麻醉将会更安全有效。
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