摘要：目的总结43例复发性多软骨炎(relapsing polychondritis，RP)患者临床特征并与国内外资料比较，提高对该病的认识。方法结合文献回顾43例RP临床资料，重点分析RP耳部表现及治疗。结果44例患者男女发病比例1.5∶1，平均发病年龄为40.3岁(13-72岁)，平均病程为15个月。以耳部表现起病者17例(39.5%)，病程中累及耳部的有38例(88.4%)，其中耳廓软骨炎33例(76.7%)、咽鼓管功能障碍3例(7%)、外耳炎6例(14%)、眩晕4例(9.3%)、耳鸣12例(28%)、感音性听觉丧失7例(16.3%)。所有患者均接受糖皮质激素治疗，37例联合其他免疫抑制剂治疗，出院之前症状均有明显缓解。结论RP主要依靠临床症状诊断，实验室及病理学检查对诊断有辅助作用。对于耳部病变者，耳科医师与风湿科医师进行共同诊治，有助于早期诊断和治疗。
关键词：复发性多软骨炎；耳软骨；诊断；治疗
复发性多软骨炎(relapsing polychondritis，RP)是一种原因不明、反复发作的多系统疾病，自身免疫因素可能参与发病过程。1923年Jaksch-Wartenhorst首先描述了本病并命名为“多发性软骨病”[1]。1960年Pearson等人将其正式命名为“复发性多软骨炎”并沿用至今。RP主要累及透明软骨和弹性软骨，表现为耳、鼻、喉、气道、关节软骨和眼睛等器官反复发作的非感染性炎症。RP的耳部表现非常常见，它可以累及到外耳、中耳及内耳。因此，耳科医师经常面对初诊的RP患者，这就要求耳科医师在一开始就要做出正确的诊断。
本研究通过对43名确诊RP患者的临床资料进行分析，并结合国内外文献复习，总结我国RP的临床特点，特别是在耳部表现，提高对该病的认识，做到早期正确诊断及合理治疗。
对象和方法
1研究对象 收集2001年1月-2010年10月在我院住院治疗的RP患者资料，共43例患者，均符合Damiani和Levine修订的McAdam诊断标准[1]。
其中男性26例，女性17例，男女比例1.5∶1；平均发病年龄40.3岁，平均发病15个月后确诊。
2方法 记录患者首发部位、病程中受累部位、实验室检查结果、并发疾病，治疗方案和随访情况，对患者耳部病变进行详细的记录。
3统计学方法 对患者首发部位、病程中受累部位、异常检查结果进行统计，并计算其发生率。结 果1临床特点及耳部表现 43例RP患者首发受累部位及病程中受累部位及其发生率见表1。其中病程中只累及1个部位的有2例(4.6%)，累及2个部位的有6例(13.9%)，累及3个部位的有12例(28%)，累及4个部位的有13例(30.2%)，累及5个部位的有7例(11.6%)，累及6个部位的有3例(7%)，没有累及7个及7个以上部位的患者。
43例RP患者中双侧耳软骨均受累的27例，左侧受累3例，右侧受累3例。外耳道炎患者6例(14%)。
中耳及内耳受累者中眩晕的3例(7%)，耳鸣的12例(28%)，7例(16.3%)感音性听觉丧失，4例已经发展成永久性耳聋。
2并发疾病 43例患者中有14例合并另外一种或一种以上疾病。属自身免疫病的7例(21.9%)，其中系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、骨关节炎各2例，银屑病1例。其余有5例合并非胰岛素依赖型糖尿病，甲状腺功能亢进症和淋巴瘤各1例。
3实验室检查 血白细胞升高19例(44.2%)，血小板升高21例(48.8%)，红细胞沉降率增快33例(76.7%)，C反应蛋白升高28例(65.1%)，抗核抗体阳性者5例(11.6%)。行完整听力学检查及前庭试验的有16例(37.2%)，7例检出有感音性听觉丧失，其中3例已发展成永久性耳聋，咽鼓管功能障碍的有3例。4例行耳廓软骨活检，证实为耳软骨炎。
4治疗 所有患者均接受糖皮质激素的治疗，强的松剂量为30-70mg 1次/d，其中19例较重患者接受甲强龙冲击治疗(≥1.2g)，并逐渐将口服激素减至5-15mg维持治疗或停用。除6例病情较轻患者单纯口服糖皮质激素治疗以外，其余均在应用糖皮质激素的基础上联用氨苯砜和/或1种以上免疫抑制剂治疗，其中5例同时接受氨苯砜50-100mg 1次/d治疗，15例接受环磷酰胺0.6g 1次/2周治疗(共4-8次)，12例接受来氟米特10-20mg 1次/d治疗，6例接受硫唑嘌呤50-100mg 1次/d治疗，4例接受沙利度胺50-100mg 1次/d治疗，1例合并系统性红斑狼疮患者接受吗替麦考酚酯750mg 2次/d治疗，1例合并强直性脊柱炎患者接受皮下注射益赛普50mg 1次/周治疗。其中5例因呼吸道受累严重，4例行气管内支架置入，1例行气管切开术。
5随访 所有患者出院之前症状均有明显缓解。
出院后在门诊随诊32例，在3个月-8年的随访中有1死于淋巴瘤，3例死于呼吸道受累并发的呼吸衰竭，34例耳廓软骨炎患者症状明显缓解，其中8例在强的松减量至5-10mg或停用后耳廓软骨炎复发，最终接受5-15mg强的松维持治疗，病情稳定。其中以耳廓软骨炎起病患者眩晕和/或耳鸣在接受系统的强的松治疗后均有明显改善，甚至消失。7例感音性听觉丧失患者在接受系统治疗后，听力均未见明显改善，甚至发展至耳聋。
讨 论
RP好发于中年人，高发年龄为40-55岁，但儿童及老年人也可能发病。无性别发病的倾向。
RP主要依靠临床诊断，而并非依据病理学证据。
1976年McAdam等人总结了159例RP患者临床特征，提出了RP的诊断标准。1979年Damiani和Levine在McAdam基础上对诊断标准进行了改良，以期能早期发现RP。目前，最广泛应用的是Damia和Levine修订的McAdam诊断标准。由于RP耳部表现多种多样，而且经常作为本病的首发症状出现，当临床上碰到RP患者时，除非非常熟悉这种少见病的临床特征，否则医生很难作出正确诊断。如果患者有耳部症状，临床医生必须积极询问其他相关的病史，否则很可能误诊。如果患者耳廓软骨炎经积极抗感染治疗无效，即使缺乏其他诊断标准，也应该怀疑为RP，可能随后就会出现帮助确诊的其他的症状。
国外有学者报道，RP患者出现外耳道炎及咽鼓管功能障碍的比例高达1/3，很容易被忽略，造成漏诊，平均时间可达2.9年以上。本组患者中由于大多数患者就诊于风湿科，未能行全面耳鼻咽喉科检查，故发现外耳炎及咽鼓管功能障碍的患者并不多，分别为6例(14%)和3例(7%)，远低于国外报道。
此外，RP引起的感音性听力丧失机制尚不清楚，推测可能与其他自身免疫病所致的听力丧失机制相似，与免疫介导有关。由于RP患者体内可能产生自身抗体，其中可能有部分自身抗体是针对迷路结合位点的，从而导致听力丧失，支持这种理论的直接证据就是在RP患者体内检测出抗迷路自身抗体[2]，Berrocal等人报道听力丧失可能还与其他一些非特异性免疫反应有关[3]。类风湿关节炎患者听力丧失表现与RP极为相似，而且与病程长短明显相关[4]。随着疾病的进展，高频段听力受损最为常见，这可能与瞬态诱发耳声发射的振幅相关[5]。Bachor等人报道[6]77.8%(7/9)的患者会出现轻到重度的感音性听力丧失。而本研究中仅对自觉有听力下降或耳鸣、眩晕中的15名患者进行纯音测听，并非所有患者均进行纯音测听，故发现有感音性听力下降的患者仅占33.3%(5/15)。由于RP患者听力丧失与病程长短明显相关，我们建议在对RP患者进行诊治时常规行纯音测听，以便能发现那些极早期轻度听力受损但无临床症状的患者，同时给予积极治疗，或许可以延缓听力受损的发展。
遗憾的是，到目前为止仍然没有确诊RP特异性的实验室指标。抗Ⅱ型胶原抗体产生可能是RP发病的一个起始因子，因为很多临床资料证实在30%的RP患者血清中检测到抗Ⅱ型胶原抗体，特别是在疾病的早期，抗体滴度往往很高[7]。此外，可在5-20%的患者血清中检测到抗核抗体，本研究中发现5例(11.6%)抗核抗体阳性，其中2例合并有系统性红斑狼疮。但这些自身抗体都不是特异性的，在其他自身免疫病和内耳疾病中也可出现。其次，与RP相关的还有HLA-DR4等位基因，但目前我们尚不能行此项检查，故不能明确HLA-DR4与RP相关性有多大。至今仍然没有发现能够提示RP病情轻重或病程长短的特异性指标。动物模型可能对我们了解发病机制有所帮助。Taneja等[8]利用Ⅱ型胶原免疫表达HLA-DR8的转基因小鼠，结果85%的小鼠出现严重的多软骨炎，特别是耳廓软骨炎，临床表现和病理与重症RP患者极为相似。而那些没有行转基因处理的小鼠则没有出现任何血清学或临床表现。
其次，与其他自身免疫病并存是RP的一大特征，本研究中11.6%(5/43)的患者并发其他自身免疫病，包括系统性红斑狼疮2例，强直性脊柱炎2例，银屑病1例。此比例与国内外报道相似[6，9]。
以上这些资料都支持RP是一种自身免疫性疾病，而且提示我们可能存在某种HLA亚型可以用来辅助诊断。尽管病理学发现是非特异性的，但如果临床上怀疑RP，受累部位软骨病理切片可以帮助我们确定诊断。本研究中6例病理学证实的患者中，4例是得到病理结果后才明确诊断的。
本病目前尚无根治办法，预后取决于受累脏器及疾病本身的活动度和严重程度。在最初McAdam等人发表的文献中报道30%的RP患者死于本病。近年来，随着早期诊断和治疗药物及手术的进展，本病的死亡率已经大幅下降。最近有国外学者统计，RP患者8年生存率可达94%以上[10]。
提示预后不良的的指标有：50岁以下有鞍鼻改变、喉气管软骨受累、多关节炎、血管炎以及镜下血尿[11]。Bachor等人则认为以耳部表现为主的患者可能病情要轻，预后更好一些[6]。
目前本病的治疗观点仍以糖皮质激素和免疫抑制剂为主。由于本病发病率极低，目前尚无大样本对照试验证实治疗的有效性。根据我们的经验及复习国内外多篇文献，我们认为应用糖皮质激素能够有效治疗或改善RP的许多症状。事实上，对激素治疗有效也是本病的诊断标准之一。此外局部注射皮质激素对于改善外周关节炎也是非常有效的。在病情较重的患者中，除激素治疗以外，联合免疫抑制剂如环磷酰胺或硫唑嘌呤或来氟米特也是必要的，本研究中除6例病情较轻患者单纯口服糖皮质激素治疗以外，其余患者均在应用糖皮质激素的基础上联用氨苯砜和/或1种或1种以上免疫抑制剂治疗。对于那些难治性RP患者，近年来国外有学者报道，应用抗肿瘤坏死因子单抗(Infliximab、Adalimumab)[12-13]、IL-1受体拮抗剂(Anakinra)[14]、IL-1受体抗体(Tocilizumab)[15]等治疗后病情可有明显持续的缓解。
不过，对于出现感音性听力丧失的患者看起来是不可逆的，但我们仍推荐有内耳症状的患者要尽早使用糖皮质激素治疗，因为眩晕和耳鸣的症状治疗后是可以明显改善的，或许对于那些极早期轻度听力受损但无临床症状的患者也可能有效。
临床医师，尤其是耳科医师在碰到有一系列耳部症状的患者时必须要考虑到有RP的可能，特别是反复发作的耳廓软骨炎和外耳炎的患者。如果怀疑RP的诊断，耳科医师要积极联系风湿科医师进行会诊，明确是否存在其他系统的表现，以便对患者早期做出明确诊断并进行积极合理的、个体化治疗。
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