厄洛替尼治疗不同病理类型晚期非小细胞肺癌疗效观察

　　　　　　 作者：黄逸生，杨衿记，徐崇锐

【摘要】 目的 探讨厄洛替尼治疗不同病理类型晚期非小细胞肺癌的疗效。方法 对接受过1个周期以上含铂化疗方案失败的晚期非小细胞肺癌患者48例，每天口服150 mg厄洛替尼直至疾病进展，观察厄洛替尼治疗不同病理类型晚期非小细胞肺癌的疗效、生存时间。采用KaplanMeier法分析比较两组间生存率差异。结果 腺癌组36例，有效率为36%(13/36)，非腺癌组12例，有效率为25%(3/12)，腺癌组与非腺癌组有效率差异无显著性。采用KaplanMeier法比较不同病理类型组间的无进展时间、总生存时间差异。腺癌组中位无进展时间为6个月，非腺癌组中位无进展时间为3个月，两组之间差异无显著性。腺癌组中位生存时间为14个月，非腺癌组中位生存时间为4个月，两组之间差异有显著性。结论 对于不同病理类型晚期非小细胞肺癌患者，厄洛替尼均有效，且腺癌患者生存期较非腺癌组长。

【关键词】 肺肿瘤;非小细胞肺癌;厄洛替尼;病理类型

　　Abstract:Objective To explore the efficacies of erlotinib in patients with advanced nonsmall cell lung cancer of different pathological types. Methods Patients with nonsmall cell lung cancer who had been previously treated with at least one course of platinumbased chemotherapy were administered with 150 mg oral doses of erlotinib once daily until disease progression. Response rate， progression free survival，overall survival were analyzed in the groups with differential pathological type. KaplanMeier method was used to analyze the survival rate. Results The response rate was 36 percent in the adenocarcinoma group (13/36) and 25 percent in the nonadenocarcinoma group (3/12) ; the median progressionfree survivals were 6 months and 3 months respectively. The median overall survivals were 14 months and 4 months. Conclusions Erlotinib was an effective drug for patients with advanced nonsmall cell lung cancer of differential pathological types and was better on overall survival for the patient with adenocarcinoma than other pathological types.

　　Key words:lung neoplasms;carcinoma， nonsmall cell lung;erlotinib; pathological type

　 目前，随着肺癌发病率增加，肺癌已成为严重威胁人民生命和健康的常见病，其中非小细胞肺癌占肺癌总数的75%～80%，约1/3患者一经确诊即为晚期肺癌。厄洛替尼是近年来才上市的治疗晚期非小细胞肺癌药物，在国际及国内肺癌指引中厄洛替尼均被列为晚期非小细胞肺癌二线治疗药物之一[1，2]。本文通过对2005年12月至2006年9月广东省人民医院48例接受厄洛替尼(erlotinib)EAP(expanded acess program)治疗的复治晚期非小细胞肺癌患者的临床资料进行分析，探讨厄洛替尼治疗不同病理类型晚期非小细胞肺癌的疗效。

　　1 对象与方法

　　1.1 入组标准

　　(1)组织学或细胞学诊断证实为无法手术切除的、局部晚期、复发或转移的ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌;(2)18周岁以上;(3)ECOG(eastern cooperative oncologhy group)评分体力状态为0～3;(4)预期寿命至少为12周;(5)患者必须接受过至少一个方案化疗，但化疗方案不能超过2个;(6)骨髓造血及肝、肾功能良好;(7)签署参加此临床试验的知情同意书。排除标准：(1)任何不稳定的全身性疾病(活动性感染、高血压、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭、肝、肾或代谢性疾病等);(2)治疗之前应用过表皮生长因子受体抑制剂进行过系统的抗肿瘤治疗;(3)排除新近诊断和(或)未进行手术或放疗的脑转移或脊髓压迫的患者;(4)不能口服给药、需要静脉内高营养、之前进行过影响吸收的手术或有活动性消化道溃疡的患者。

　　1.2 一般资料

　　2005年12月至2006年8月本院48例复治晚期非小细胞肺癌患者接受厄洛替尼治疗。中位随访时间为30个月。48例患者中，男性33例，女性15例;中位年龄61岁，最小年龄34岁，最大76岁;鳞癌11例，腺癌36例，大细胞癌1例;Ⅲb期6例，Ⅳ期42例;吸烟28例，不吸烟20例;功能状态ECOG评分：0分1例，1分35例，2分6例，3分6例;既往接受过1个化疗方案治疗 25例，接受过2个化疗方案23例。

　　1.3 治疗方法

　　厄洛替尼由罗氏公司提供，剂量150 mg/次，口服，每日1次，直到肿瘤进展或因毒副作用不能耐受而终止治疗为止。

　　1.4 疗效评价

　　主要终点指标为无肿瘤进展时间(progressionfree survival，PFS)、中位生存时间(overall survival，OS)。次要终点指标为近期疗效和不良事件。无肿瘤进展时间：从服用厄洛替尼开始到肿瘤进展的时间。近期疗效：治疗后第4周、第8周行胸部CT和相关部位的影像学检查，评价近期疗效。根据实体瘤疗效评价标准 [3]分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、疾病进展(PD)。完全缓解+部分缓解为近期有效率(response rate，RR)。完全缓解和部分缓解的患者需在4周后确认疗效。

　　1.5 随访

　　所有患者在疗效确定之后每8周复查1次，随访内容包括体检、胸部CT、血常规和血生化检查，临床有怀疑转移的患者加做该部位的影像学检查，如颅脑MRI、全身骨扫描、腹部CT检查，疾病进展停止服药的患者仍继续接受随访，但只观察终点事件的发生，随访截止时间为2008年12月8日，仍然生存的病例列为截尾数据。

　　1.6 统计学处理

　　采用SPSS13.0统计软件建立数据库进行统计分析，中位生存期和生存率用KaplanMeier的乘积估计法计算，采用KaplanMeier法比较组间差异，采用Breslow检验进行显著性检验，P<0.05为差异有显著性。

　　2 结 果

　　2.1 不同病理类型(腺癌组与非腺癌组)组间疗效的比较

　　　腺癌组共有36例，有效率为36%(13/36)，非腺癌组有12例，有效率为25%(3/12)，对不同病理类型组的疗效进行卡方检验， χ2=0.50，P=0.480，腺癌组与非腺癌组疗效差异无显著性。

　　2.2 不同病理类型无进展时间的比较

　　腺癌组中位无进展时间为6个月，非腺癌组中位无进展时间为3个月，对不同病理类型组的进展时间采用KaplanMeier法比较组间差异，Breslow检验 χ2=1.293，P=0.255，两组差异无显著性。

　　2.3 不同病理类型生存时间的比较

　　腺癌组中位生存时间为14个月，非腺癌组中位生存时间为4个月，对不同病理类型的生存时间采用KaplanMeier法比较组间差异， Breslow检验 χ2=4.529，P=0.033，两组生存时间差异有显著性。

　　3 讨 论

　　表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)在细胞的信号传导通路中起重要作用，EGFR一旦被激活，可导致肿瘤细胞内酪氨酸激酶活化和受体自身磷酸化，后者通过RasRafMAPK、JAKSTAT和PI3KAkt等信号传导途径将信号传递到核内，从而促使细胞增殖、血管生成、转移和抑制细胞凋亡[4] 。厄洛替尼是继吉非替尼之后口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)，其通过与ATP竞争性结合EGFR的胞内部分直接抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化作用，导致细胞生长停止和促进凋亡，目前已被我国SFDA批准用于二线治疗晚期非小细胞肺癌。

　　肺癌根据生物学特性和治疗方法的不同可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，小细胞肺癌因恶性程度高、容易转移，所以预后最差。而非小细胞肺癌又可因组织形态不同分为腺癌、鳞癌、大细胞癌及腺鳞癌，虽然它们生物学特性不同，但目前却无证据显示对于未经治疗的晚期非小细胞肺癌来说，病理类型对生存期有明显影响。本研究通过比较厄洛替尼治疗不同病理类型非小细胞肺癌间的疗效，分析不同病理类型肺癌患者经厄洛替尼治疗后的无进展生存时间和总生存时间，结果发现厄洛替尼对不同病理类型的非小细胞肺癌均有效，且有效率差异无显著性，这与加拿大国家癌症研究院临床研究组(NCIC)进行的BR21研究中所报道不同。在本研究中，腺癌组与非腺癌组有效率分别为36%和25%(P>0.05)，而在BR21研究中，腺癌组与非腺癌组有效率分别为13.9%和4.1%(P<0.001)[5]。对于总生存期而言，本研究中腺癌组中位生存时间为14个月，非腺癌组中位生存时间为4个月，差异有显著性(P<0.05)，这与BR21研究报道相符，BR21研究中也证实病理类型是影响总生存期的因素之一。

　　腺癌组中位无进展时间为6个月，非腺癌组中位无进展时间为3个月，差异无显著性，这与国内陆舜[6]报道的基本相符。

　　厄洛替尼作为口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，对于不同病理类型晚期非小细胞肺癌患者均可能有效，且对于腺癌患者来说，生存期较非腺癌组长。

参考文献

　　[1] 吴一龙，蒋国梁，陆舜，等.中国肺癌临床指南[M].北京：人民卫生出版社，2007：73.

　　[2]NCCN NonSmall Cell Lung Cancer Panel.NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology: Nonsmall Cell Lung Cancer.v.2.2009:20-21.

　　[3] THERASSE P，ARBUCK S G，EISENHAUER E A，et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the Unite States，National Cancer Institute of Canada[J]. J Natl Cancer Inst，2000，92(3):205-216.

　　[4] 韩宝惠. 肿瘤生物免疫靶向治疗[M].上海:上海科技出版社，2006:6.

　　[5] SHEPHERD F，RODRIGUES P J，CIULEANU T E，et al. Erlotinib in previously treated nonsmall cell lung cancer[J]. N Engl J MED，2005，353(2):123-132.

　　[6] 陆舜，李子明，成柏君，等.厄洛替尼治疗复治晚期非小细胞肺癌的临床分析[J].中国癌症杂志，2007，17(9):711-715. 广东药学院学报