【摘要】 鉴于广大临床医生对白蛋白应用存在误区，本文着重从白蛋白的临床应用谈起，回顾其历史发展的曲折进程和半个世纪以来临床的懵懂应用，结合其在肝硬化治疗中的应用进展，意在阐述其临床的适应证、作用效果，并通过其发展简史、目前临床应用情况，对其将来的应用进行展望。以此呼吁广大临床医生正确应用白蛋白，以期望白蛋白能为人类作出更大的贡献。
【关键词】 白蛋白；肝硬化
白蛋白又称清蛋白，是一种中分子量的胶体，呈球状，能溶于水。血清白蛋白是血清中含量最丰富的蛋白质，占血浆总蛋白的50%～60%，循环中半衰期为18～20天。肝脏是人类血浆白蛋白的主要合成场所。
1 白蛋白功能简介
1.1 主要作用 白蛋白形成的渗透化占血浆胶体渗透压的80%，主要调节组织与血管之间水分的动态平衡。由于白蛋白分子量较高，与盐类及水分相比，透过膜内速度较慢，使白蛋白的胶体渗透压与毛细管的静力压抗衡，以此维持正常与恒定的血容量；同时在血循环中，1g白蛋白可保留18mL水，每5g白蛋白保留循环内水分的能力约相当于100mL血浆或200mL全血的功能，从而起到增加循环血容量和维持血浆胶体渗透压的作用；白蛋白能结合阴离子也能结合阳离子，可以输送不同的物质，也可以将有毒物质输送到解毒器官；组织蛋白和血浆蛋白可互相转化，在氮代谢障碍时，白蛋白可作为氮源为组织提供营养。临床上主要用于失血创伤、烧伤引起的休克；脑水肿及损伤引起的颅压升高；肝硬化及肾病引起的水肿或腹水；低蛋白血症的防治；新生儿高胆红素血症；用于心肺分流术、血液透析等的辅助治疗等。
1.2 白蛋白的历史回顾 20世纪50年代，人们发现营养不良的患者中大多有低白蛋白血症，给予外源性白蛋白，提高患者血清白蛋白水平，已成为当时治疗营养不良的主要手段。然而， 80年代末有研究者通过氨基酸分析发现，白蛋白有584个氨基酸残基，其组成中谷氨酸、天门冬氨酸、赖氨酸及精氨酸较多，而人体必须的氨基酸如色氨酸和异亮氨酸则缺乏，所含必需氨基酸比例十分不均衡[1]。白蛋白输入人体并分解后，重新合成蛋白质的再利用率相当低，反而促进自身蛋白质的分解，因此白蛋白并不适合于作为营养蛋白；而且由于白蛋白的血浆半衰期约为21天，人体仅能利用降解而成的氨基酸，当日输入的白蛋白并不能发挥营养作用[2]。有报道，接受全胃肠外营养支持的外科重症患者，其白蛋白的半衰期仅为5～11天，与通常认为的17天相差甚远[3]。
1998年英国医学杂志(BMJ)发表了回顾性文献——“对危重患者使用白蛋白随机对照试验的系统回顾”[4]。文章认为：没有证据证明给予白蛋白可降低包括低血容量、烧伤或低白蛋白血症等危重患者的病死率，相反，却强烈提示其可增加病死率。
2000年世界卫生组织(WHO)宣布将白蛋白从营养不良治疗基本药物目录中剔出。而且，北美共识会达成一致意见，对脓毒性休克的治疗不应使用白蛋白，对于其他临床情况，合成的胶体或晶体溶液可作为一种有效、价格相对低并且安全的替代品，并建议在进行高质量的大规模临床试验之前，白蛋白在ICU中暂停使用[5]。
世界上成文规定输注白蛋白的适应证有：（1）严重感染、创伤所致的低血容量。因为25%的白蛋白100mL可增加血浆容量450mL，5%的白蛋白500mL可扩充血容量达490～750mL。在美国约25%的白蛋白是用于急性低血容量(如手术失血、创伤出血)患者，约12%的白蛋白用于其它原因的低血容量(如感染)。（2）肝硬化、肾病、营养不良所致的低蛋白血症。当白蛋白&<30g／L、血浆蛋白&<52g／L时，导致水分储留，此时认为白蛋白与利尿剂联合应用，可使隔离性液体吸收回血管，从而消除水肿。（3）烧伤。一般认为烧伤24小时以内使用晶体液，24小时后可用白蛋白[6]。
刘芳在《临床应用人血白蛋白的循证医学评价》一文中对白蛋白的综合评价提到：白蛋白对于危重患者的并发症发生率的影响目前还没有达成共识，但白蛋白在腹主动脉手术中作为液体治疗、在急性缺血性卒中作为血液稀释治疗及应用于早产儿等方面都显示出它的有效性[7]。
2 白蛋白治疗肝硬化的有机结合
临床上，医生们早已发现低白蛋白血症是外科及危重症患者常见的代谢表现之一，而低白蛋白血症与不良转归的关系，也早被人们所认同。所谓“缺什么补什么”天经地义的治疗理论无形地指引着临床医生，因此，通过静脉补充外源性白蛋白似乎也就成为纠正血浆低白蛋白血症的一种合理和必要的手段。在过去50年中，外源性白蛋白一直是纠正外科和ICU患者低白蛋白血症的常规药物，同时，它也被广泛用于扩充血容量、休克以及烧伤等危重症。
但此前普遍观点认为肝硬化无并发症时不用白蛋白治疗，因为肝硬化导致白蛋白降低是一个长期过程，体内有可能产生新的机制以适应低蛋白状态，若人为地给予白蛋白可破坏这种稳定态反而对机体不利。另外体内约40%白蛋白存在于血管内，其它多分布在皮肤、肌肉、肠等血管外组织中，二者存在动态平衡。所以补充蛋白质所起临床作用较小。因此白蛋白常应用于治疗肝硬化腹水、肝性脑病等并发症[8]。
3 临床应用荟萃
3.1 静注白蛋白与肝硬化腹水治疗 目前白蛋白应用于肝硬化腹水的治疗已经得到了广泛和成熟的应用。肝硬化时肝脏合成白蛋白显著减少，血浆白蛋白降低成为水肿和腹水的主要原因之一，给肝硬化病人使用白蛋白的目的是提高血浆胶体渗透压，从而减轻或消除水肿和腹水。单纯使用白蛋白治疗肝硬化腹水的方案早已被摒弃，近来则有不少研究者对肝硬化进行放腹水和输注白蛋白综合治疗，取得较好效果[9-10]。对于大量反复腹水（每次大于6L）的患者，可同时辅以放1L腹水输注6g白蛋白，这是一个安全的措施[11]。也有人认为一次放腹水5L，同时辅以放腹水1L输注8～10g白蛋白，也可以有效控制腹水[12]。
又有研究表明每次排放腹水4 000～6 000mL，1～3小时完成，同时滴注白蛋白及右旋糖酐不宜过多过快，以免诱发食管静脉曲张破裂出血。本疗法的适应证：（1）不伴感染、出血、肝性脑病等并发症；（2）胆红素&<170mol／L，肌酐&<255mol／L，血小板&>40×109，尿钠&<20mmol/L[13]。
另有一项研究，120名肝硬化腹水患者随机分成两组进行对照研究，就大量腹腔放液结合补充大量白蛋白及腹腔加压包扎治疗难治性腹水60例进行分析，临床疗效，治疗组60例显效35例，有效15例，无效10例；对照组60例显效21例，有效9例，无效30例。两组显效率相比差异有统计学意义(P&<0.001)[14]。
但又有资料显示，肝硬化出现腹水，其原因并非都是低蛋白血症引起，这种情况用白蛋白，对高动力循环状态的肝硬化，则是欠妥的[15]。
综上所述，白蛋白在肝硬化腹水的治疗中体现了一定的作用，也取得了较好的疗效。
3.2 白蛋白与肝性脑病治疗 由于肝性脑病发病机理为致昏迷因素(氨、芳香族胺、硫醇类、短链脂肪酸等)和加重昏迷因素(消化道大出血、感染、电解质紊乱等)的综合作用，在治疗上除其他治疗外，尚应加强支持疗法，对于低蛋白血症，应多输注白蛋白，它不会引起高氨血症，而且对促进肝细胞再生和改善肝功能均有良好作用。
最近研究比较热门的分子吸附再循环系统（MARS）是一种新型的改良的体外血液透析和肝脏支持治疗方法，该方法用富含白蛋白的透析液作为分子物质吸附剂促进血液内毒素的清除，具有分子吸附功能的富含白蛋白的透析液能进一步经活性炭和离子交换柱而再循环，此方法旨在清除胆红素、胆酸、芳香族氨基酸、短链及中链脂肪酸和细胞因子、氨及肌酐等，可用于治疗各种因急性肝病或失代偿性慢性肝病引起的肝功能衰竭。MARS于1993年由德国Rostock大学研究者（Stange和Mitzner）提出，自1999年以来开始使用并被许多临床研究证实其有效性。有研究显示MARS治疗能显著改善肝性脑病，其中大部分研究显示MARS能降低血氨水平，但也有报道肝性脑病治疗中MARS降低血浆硝酸盐和亚硝酸盐水平，但不伴随显著的血氨水平改变。通过MARS去除细胞因子和改善血流动力学可能也有益于对肝性脑病的治疗。Ⅲ～Ⅳ级肝性脑病可考虑MARS治疗[16]。
3.3 静注白蛋白对肝肾综合征的治疗 肝肾综合征(HRS)：肝硬化合并顽固性腹水且未获恰当治疗时可出现肝肾综合征。其特征为少尿或无尿、氮质血症、低血钠或低尿钠、肾脏无器质变，故亦称功能性肾功能。肝肾综合征是终末期肝病的严重并发症，不仅表现为肾功能衰竭，还以显著的全身血流动力学变化及内源性血管活性物质的激活为特征。由于对肝肾衰竭的合并损害作用，其预后通常很差[17]，有研究表明HRS的逆转与患者生存率提高密切相关。HRS一旦发生，存活期一般不超过2周[18]。
过去人们认为白蛋白不利于肝硬化患者，尤其是肝肾综合征患者。但Sort等[19]联合应用头孢噻肟与白蛋白治疗肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎患者后认为，与单纯的头孢噻肟组相比较，联合治疗组患者肾功能损伤程度较轻，3个月内死亡率较低，同时肾素水平也明显降低，这提示其容量状态更好。另有文献报道特利加压素辅助大剂量白蛋白扩容治疗方案可显著提高体循环有效循环血量，改善灌注，抑制血浆肾素活性，防止肝肾功能的进一步恶化，降低了肝移植术前等待期间死亡率，同时降低了围手术期死亡率，提高了肝移植的手术疗效[20]。
3. 4 白蛋白与肝衰竭的治疗 白蛋白对肝衰竭的治疗主要体现在血液透析的应用上[21]。Stange等[22]对13例严重肝衰竭患者使用MARS治疗后存活率达69%。刘强等[23]做的一项研究显示，18例肝衰竭患者中12例行单纯白蛋白透析(SAD)，6例行MARS，每次均为6小时，根据病情，每日或隔日1次，连续治疗2～6次。SAD以4 000mL白蛋白溶液(质量浓度45g/L)作为透析液，置于袋中封闭循环使用，血流量250mL/min，透析液流量10L/h。分别于治疗前后取血样，检测肝功能、肾功能、血氨、内毒素和凝血酶原活动度(PTA)；另于治疗1、3和6小时分别测定血清与白蛋白透析液中的胆红素水平，治疗的同时密切观察临床表现。结果SAD治疗后，患者临床症状与体征改善，肝功能好转，血流动力学稳定，血压上升，并发症部分缓解，特别是肝性脑病明显改善，并且不良反应少，治疗有效率高；PTA显著提高(P&<0.05)，血中尿素氮、肌酐、胆红素、胆汁酸、血氨和内毒素水平均明显下降(P均&<0.05)。不论是SAD还是MARS均是应用白蛋白作为透析液，以此说明白蛋白对肝衰竭的应用已取得较好的疗效。
随着白蛋白临床应用的普及，医生对其了解也在不断的加深，本篇综述主要说明白蛋白在肝硬化疾病的治疗中已得到了广泛的应用。笔者认为，以其临床功效与应用机理，并通过大量临床资料的查询，其作为营养类药品补充剂与临床各种危重症的辅助用药亦可视为权益之计。这也可能是WHO已将白蛋白从其基本药物目录中删除，而我国的基本药物目录中仍列有白蛋白的原因。当然各种并发症的报道也不失为我们敲响警钟，如何正确的应用白蛋白掌握适应证和应用剂量仍就是我们时刻所要注意的问题。
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