【摘要】 自闭症也称儿童孤独症，是一种能够引起一系列社会与人格培养问题的疾病，以婴幼儿期就表现交流障碍、语言障碍和(或)刻板行为三联征为主要临床特征的一种广泛发育障碍性疾病。它有四种重要的症状:第一，自闭症患儿与他人的关系异常，所以即使他们处于他人的包围之下，仍很孤独。第二，他们的语言发展能力严重受损，而且他们的语言技能和沟通交流能力也受到损伤，即使不借用语言，他们也无法正常与他人进行沟通交流。第三，他们不会自发地以各种方式加入角色扮演之类的游戏之中。第四，他们对于老一套的动作、程序十分痴迷，几乎完全沉迷于其中。自闭症作为常见的儿童精神障碍之一，其病因复杂。本文概述遗传因素、脑的生理和化学因素以及多聚不饱和脂肪酸、谷蛋白和(或)酪蛋白、维生素D、胃肠疾病、胰泌素、载脂蛋白五种营养相关因素与自闭症的关系。
【关键词】 自闭症;病因
自闭症也称儿童孤独症，是一种能够引起一系列社会与人格培养问题的疾病，以婴幼儿期就表现交流障碍、语言障碍和/或刻板行为三联征为主要临床特征的一种广泛发育障碍性疾病[1]。本病病因不明，现将近年国内外关于营养相关因素、遗传因素、脑的生理和化学因素与儿童孤独症关系的研究进展综述如下。
1 遗传因素
对双胞胎和家族患者量化分析显示，自闭症的遗传可能性大于90%。通过单卵双生子和双卵双生子在临床表现上的一致性比较，发现差异有显著性，由此推论基因在自闭症发病中的作用(Bailey et al，1995)，但是随后(1996)他对16位单卵双生子的研究表明，即使有同样的遗传基因，临床上也表现出很大的异质性。
Piven等(1997)研究结果表明高发自闭症家族的家属中，社交、交往缺陷和刻板行为发生率较高;自闭症儿童双亲的人格特征多为冷淡、刻板、敏感、焦虑、谈话专断、固执、缺乏语言交流、很少发展友谊，由此推断自闭症有可能是常染色体隐性遗传的结果。
新近有关自闭症染色体的研究提示，自闭症易患基因最可能在15号染色体和X染色体。15号染色体长臂异常，尤其是15q11.13部分染色体四体与自闭症有关。大约3例脆性X染色体突变的男性中有1例有明显自闭症特征，相应的，2%～10%的自闭症病例与脆性X染色体综合征有关。但Dykens等(1997)用原代细胞培养方法研究显示拥有脆性X染色体异常的患者还不到5%。Hallmayer等的研究结果也表明在X染色体上并没有一个主要基因的影响能引起自闭症症状[2]。
2 脑的生理和化学因素
通过脑影像技术对比研究，发现患者的脑干总面积和脑桥面积均显著小于正常人;大脑总面积、脑组织和左右侧脑室体积均显著大于正常人(Gaffney)，患者大脑顶、枕、颞叶的体积都有增大的迹象，而额叶则没有增大的迹象，即和其他区域的体积相比，额叶体积的异常可能是最明显的(Piven);患者的左侧脑室颞侧角有扩大现象，并由此假设颞叶功能障碍可能是一个重要发病因素(Hauser);患者的胼胝体和下后区体积明显小于正常的对照组(Piven);小脑神经元的广泛减少(Williams);小脑发育不良或过度增生(Courchesne);大脑皮质代谢呈弥漫性减弱(Sherman);脑血流灌注低于同龄健康对照组，尤以右侧颞叶和双侧额叶最明显(George);全脑葡萄糖利用率显著高于对照组(Rumsey);齿状核-丘脑-皮质通路存在5-HT合成异常等(Chugani)。《科学》杂志2004年6月26日报道，法国和意大利的科学家最近研究指出导致自闭症的可能因素：大脑细胞有异常。脑电发生异常变化导致许多抗社交行为，包括自闭症和社交恐怖在内的许多疾病的主要因素。大脑中控制疼痛、愉快等心理反应情绪的制动系统出现问题时往往会伴随着社交行为的缺陷。由于制动系统的信号机制出现混乱，激励和奖励判断力出现问题，使患者不能很好地对外界环境做出判断，出现对周围事物不感兴趣，缺乏社交和沟通技能，抗抑郁药无效应等症状[2]。
3 营养相关因素
3.1 多聚不饱和脂肪酸 长链多聚不饱和脂肪酸(long-chain polyunsaturated fatty acid，LCn-PUFA)在脑发育过程中扮演关键角色。JG Bell等[3]报道15例孤独症儿童及青少年患者较15例无孤独症的智力发育迟滞同龄患者血浆PUFA明显降低。也有临床研究表明孤独症患者存在基因水平的PUFA代谢困难。而且包括进攻、阅读困难、注意缺陷障碍伴多动(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、动作协调性降低等在内的幼年时期神经发育异常均与早期显著的PUFA代谢异常有关。
但临床干预的试验较少而且结果并不一致。以二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)为代表的PUFAs是指碳原子数多于或等于18且含有两个或两个以上双键的一类脂肪酸。
Amminger等[4]将13名孤独症儿童及青少年患者随机分为两组，一组(n=7)每天给予840mg EPA和700mg DHA，另一组(n=6)给予安慰剂口服并随访6周。发现按照ABC子模式评分两组患者差异无显著性。但在意向性(intent-to-treat)分析发现治疗效果和时间之间有显著性相关(P=0.046)。HC Edward 等[5]2007年通过对儿童及青少年抑郁、孤独症等患者应用LCn-3PUFA治疗的回顾性分析发现，虽然这些患者都接受 LCn-3PUFA治疗，但仅可能对单相抑郁症患者有效。
PUFA与孤独症相关关系可用以下机制来解释：(1)膜磷脂假说：膜磷脂假说认为精神病患者异常的精神活动是由于参与磷脂代谢的基因异常所致。LCn-3PUFA可增加精神障碍患者细胞膜流动性，后者与磷脂酰肌醇、花生四烯酸及其他系统单一信号传导途径的改善有关。如果这些患者不能够产生足够的LC-PUFA来维持最佳的脑功能或者颠倒了脑组织LC-PUFA的比率，这些患者可能增加食物中必需脂肪酸(essential fatty acid，EFA)或(和)LC-PUFA来代偿。如果食物中LC-PUFA不足，就会导致临床精神异常症状的发生。膜磷脂假说提示食物供给LC-PUFA(尤其是omega-3PUFA)能使神经细胞膜结构正常，并可能进一步改善细胞信号和突触结构;(2)炎症学说：脑内高浓度的LCn-3PUFA可通过肿瘤坏死因子α受体导致细胞因子和炎症的降低。升高的EPA和DHA浓度也在活体外被发现能抑制老鼠蛋白激酶C的活性。PUFA在调节免疫及炎症反应中所扮演的角色可解释它在行为异常中的生物学机制;(3)多巴胺系统：低浓度DHA摄入与猪及老鼠额皮质多巴胺及5羟色胺浓度的降低相关。低浓度omega-3 PUFA也与老鼠5羟色胺传导相关[6]。
3.2 谷蛋白和(或)酪蛋白 有研究发现在孤独症患者尿中存在有不正常的肽段，是蛋白质没彻底分解成氨基酸而形成的短肽片段。这些肽段大约由4～6个氨基酸组成，与类阿片活性肽氨基酸序列相似，这些短肽片段的主要成分是酪蛋白(主要来源于牛奶或奶制品)、谷蛋白(主要来源于谷类食品麸质)。因此人们推测谷蛋白和(或)酪蛋白引起胃肠道炎症或过敏，产生病理改变，不能将谷蛋白和酪蛋白彻底分解，形成过多短肽片段。这些短肽片段具有阿片活性。过量短肽片段通过消化道进入血液，穿过血脑屏障进入大脑时，会影响人的中枢神经系统的功能，同时也可能伴有谷蛋白和/或酪蛋白引起的自身免疫反应，对大脑直接造成损伤。这样最终导致大脑功能失调，出现儿童自闭症的障碍表现。
不含谷蛋白和(或)酪蛋白(gluten-free，casein-free，GFCF)饮食应用于临床所得结论并非一致。Niederhofer H等[7]通过对4例孤独症患者为期4周二甲金刚胺(memantine，谷氨酸拮抗剂)20mg/d随访发现，患者应激性、过度兴奋及不准确言语评分均有显著改善。Knivsberg AM等[8]通过对20例孤独症患儿给予GFCF及普通饮食的随机单盲研究发现，试验组较对照组显著改善了患儿行为、非语言性认知水平及运动障碍。在Arnold GL等[9]一项对比性研究中，26例孤独症患儿给予普通饮食，10例孤独症患儿给予GFCF饮食，并以26例存在发育迟滞患儿作对比。研究发现，孤独症患儿较对照组有明显增高的营养必需氨基酸缺乏。这些发现提示孤独症患儿有高度的氨基酸缺乏风险并可能在结构性饮食中获益，但该研究样本量小。Elder JH等[10]在一项对15例孤独症患儿给予GFCF随机临床试验中，除少数家长报告认知有所改善外，其他方面均没有显著改善。因此，还需大样本并严格对照的临床试验来进一步评价其对生理及行为的效应。
3.3 维生素D 鉴于近20年以来孕妇及儿童接受日光照射减少并至孤独症发病增加，有学者提出维生素D缺乏与孤独症相关的假说。其依据有：(1)动物实验证明孕期严重维生素D缺乏将使脑发育所需的一系列蛋白合成失调，并导致小鼠脑体积增加及心室扩大，其异常行为也与孤独症患儿相似[11];(2)孤独症患儿在给予即使是含小剂量维生素D的复合维生素后其睡眠差及胃肠道症状均可得到明显改善[12];(3)雌激素与雄激素对维生素D代谢的差异可能解释孤独症患儿发病的巨大性别差异。如果它们相关，那么近赤道国家或地区由于日光暴露较偏北纬度国家或地区多，其孤独症发病率应该较低。但研究者们尚未发现这个地区差异。另外，维生素D缺乏也可能导致从系统性硬化症到癌症的很多疾病也不好解释。因此维生素D在孤独症中只是补充角色而并不参与其发病机制。
3.4 胃肠疾病 MacDonald TT[13]均报道孤独症患儿常常有上段及下段小肠黏膜炎症。Rapin I等[14]前瞻性研究报道孤独症患儿70%伴随有胃肠疾病，而正常发育儿童仅28%伴随有。其共同特征是淋巴细胞浸润、组织免疫球蛋白沉积及CD3淋巴细胞因子产生。
淋巴结增生(lymphonodular hyperplasia，LNH)预示着黏膜炎症的存在。LNH已被公认与食物过敏相关，食物过敏常表现为便秘与腹泻。同样孤独症患儿或者表现为大便不成形或者显性腹泻，但都有LNH。Wakefield AJ等[15]将早期发育正常但有孤独症倾向的抑郁儿童分为两组。一组至少给予两次麻疹疫苗，一组只给一次麻疹疫苗。结果发现再暴露于麻疹疫苗的儿童在自制力、回肠LNH、活检肠上皮损害及急性期炎症等方面均较单次暴露组显著严重。该发现将接触麻疹疫苗与孤独症倾向的抑郁症及小肠结肠炎联系起来，对理解把肠-脑功能异常当作一个总体来看有重要意义。因为这些抑郁症儿童在多年后可能发展为孤独症。
3.5 胰泌素及载脂蛋白 来自十二指肠的胰泌素刺激胰岛分泌消化液。胰泌素还能作为脑细胞神经肽类激素的功能。外源性给予的胰泌素也被报道能减轻孤独症患儿的症状。Nishijima等[16]通过对胰泌素受体缺失老鼠的研究发现，这些老鼠能正常生长，但海马回突轴的可塑性受损，并且海马锥细胞的树突减少。同时这些老鼠存在异常的社会及认知行为。提示胰泌素受体系统对神经系统相关的社会行为相关。
Corbett BA等[17]通过对69例4～6岁孤独症及35例同龄、同性别正常学龄前儿血清脂蛋白对比研究发现，孤独症患儿载脂蛋白B-100(apolip-oproteinB-100，apoB-100)、补体因子H相关蛋白1、补体C1q、纤维连接蛋白1较对照组显著降低，而且高功能较低功能孤独症患儿apoB-100及apoA-IV血清浓度高，载脂蛋白参与脂质、胆固醇及维生素E的转运。补体系统参与溶解及去除感染，并可参与脑细胞的凋亡。
由以上文献可以看出，尽管基础研究多支持上述营养相关因素与儿童孤独症密切相关，但临床干预的结果却不尽一致，而且大多临床研究的样本较小。因此营养相关因素与儿童孤独症有无直接相关及前者是后者的伴随现象还是病因尚不十分确切，有待于更多的研究去证实。
总之，迄今为止，仍未阐明自闭症的病因和发病机制，但至少把它看成是多种生物学原因引起的广泛发育障碍所致的异常行为综合征。
参考文献
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