【摘要】 肿瘤的发生是一个多阶段、多因素的过程，药物抗肿瘤也是多方面、多层次的，本文从中药抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、促进细胞分化、增强机体免疫力等14个方面综述了近几年来中药抗肝癌作用及机理。
【关键词】 中药；肝癌；抗癌作用
肿瘤的发生是一个长期的、多阶段的、多基因改变积累的过程，具有多基因控制和多个因素调节的复杂性。因此，药物抗肿瘤作用的机理也是多方面、多层次的。中药作为我国传统防治疾病的武器，因其有多靶点、多效应、不良反应低、能提高机体免疫力、不宜产生耐药性等优点，在肿瘤治疗中占有重要地位。原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，占各种恶性肿瘤死亡率的第二位。因其起病隐匿，进展迅速，发现时已多属中晚期。故而手术治疗效果差，放化疗又都有明显不良反应，导致肝癌患者生存质量差，生存期短。而以中医药为主的综合治疗对控制肝癌患者病情发展，改善生活质量，延长生存期有着重要意义。近几年来，人们从中药中找到并开发出许多有治疗价值的抗肝癌药物，如紫杉醇、拓扑替康、康莱特等，并对其抗肿瘤活性成分和作用机制进行了深入的研究。本文就中药抗肝癌的作用综述如下。
1抑制肝癌细胞增殖
肿瘤的基本特征之一是增殖失控。司维柯等[1]研究发现，一定浓度苦参碱处理HepG2 细胞后，在代谢水平和基因水平上均抑制了HepG2细胞的恶性增殖。莪术油能抑制小鼠HepA肝癌细胞增殖，免疫组化显示反映细胞增殖活性的细胞增殖核抗原（PCNA）表达受抑制[2]。施公胜等[3]观察了鳖甲煎丸和大黄蛰虫丸联合蟾蜍制剂对大鼠肝癌的抑制作用，发现联合制剂可以降低大鼠死亡率，减少癌结节的形成，降低PCNA 阳性率。
2诱导肝癌细胞分化
分化不足也是肿瘤基本特征之一，细胞分化也是一个多因子参与的、严密调节的程序控制过程。胡兵等[4]发现中药复方龙力胶囊对人肝癌HCC-9204 细胞有诱导分化作用，能改善HCC-9204 细胞的异型性，降低其集落形成能力，降低AFP分泌量及γ-GT活力，提高ALB 分泌量。盼生安对BEL-7402肝癌细胞有诱导分化作用，可使BEL-7402肝癌细胞生长速度显著减慢，细胞及细胞核的面积、等效直径、等效体积、核浆比均随着剂量的增大而减小，同时AgNORs颗粒和面积明显减少，细胞周期出现向G0/G1期移行的特征动力学改变[5]。
3诱导肝癌细胞凋亡
凋亡受阻是肿瘤细胞的另外一个基本特征。诱导肿瘤细胞凋亡是目前肿瘤治疗研究的热点，现已证明有许多中药具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。三氧化二砷可诱导人肝癌细胞株Bel-7402凋亡，凋亡基因baxmRNA表达上调[6]。10μg/mL叶酸可诱导SMMC-7721细胞出现凋亡特征性形态改变，其细胞DNA电泳呈现“梯状”断裂现象，S期细胞减少[7]。郑国灿等[8]研究发现丹参酮Ⅰ能抑制HepG2 细胞生长，阻滞HepG2 细胞周期于G0/G1 期并诱导细胞凋亡。
4直接杀伤肝癌细胞作用
近年来研究表明，某些中药成份对肿瘤细胞有直接杀伤能力。陆峰等[9]利用傅立叶变换红外光谱法（FTIR），通过对完整的细胞红外光谱变化分析，观察鱼腥草、柴胡、夏枯草、茵陈4味中药水提液对肝癌细胞SMMC-7721的作用，发现4种抗癌中药都具有对癌细胞中膜结构的破坏作用。张卿等[10]用薤白挥发油处理小鼠肝肿瘤细胞h32，发现在给药后癌细胞胞浆内出现大量空泡，线粒体空泡样变、髓样变，核异染色质边集，核固缩、核碎裂，核仁内有空泡，细胞解体。
5抑制端粒酶活性
端粒酶在肿瘤细胞中起着重要作用，能稳定染色体DNA而使细胞获得永生。抑制端粒酶活性可能会恢复肿瘤细胞的衰老程序，因而可能是肿瘤治疗的靶点之一[11]。楼芳等[12]发现三氧化二砷能显著抑制人肝癌细胞株SMMC-7721和QGY-7703端粒酶活性，并呈现出典型的剂量相关性和时间依赖性。健脾理气中药能抑制h32肝癌荷瘤小鼠及人肝癌细胞株SMMC-7721端粒酶活性，提示这可能是其抗肿瘤作用机制的一部分[13]。
6抑制肿瘤血管形成
肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤血管，破坏或抑制肿瘤血管的生成可以有效地抑制肿瘤的生长和转移。如三氧化二砷可使大鼠肝癌细胞血管内皮生成因子合成减少，微血管密度降低，肿瘤细胞增殖受抑[14]。鲜壁虎冻干粉可降低小鼠h32肝细胞癌组织血管内皮生成因子、碱性成纤维细胞因子蛋白的表达，使肿瘤组织内微血管密度下降，抑制h32小鼠肿瘤生长[15]。
７抑制拓扑异构酶活性
拓扑异构酶(Topo)在DNA复制、转录、重组，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离中发挥重要的作用。张军等[16]研究了新一代水溶性、半合成喜树碱类衍生物拓扑替康(TPT)对肝癌细胞株HepG2的作用。TPT能选择性作用于S期的细胞，在S期DNA复制过程中，通过与TopoⅠ-DNA复合物结合，抑制TopoⅠ重新连接DNA单链的活性，导致DNA大量断裂位点的产生，并出现不可逆的DNA损伤，引起细胞死亡，其作用存在明显的剂量、时间依赖关系。吴理茂等[17]用青蒿琥酯作用于肝癌细胞SMMC-7721，结果发现经青蒿琥酯处理的SMMC-7721细胞，拓扑异构酶活性增强，凋亡细胞明显增加，提示青蒿琥酯抗肝癌作用机理与增强拓扑异构酶活性有关。
８ 逆转肝癌细胞耐药性
肿瘤多药耐药（MDR）是肿瘤化疗失败的主要原因。MDR的发生机制很复杂，其中多药耐药基因1(MDR1)编码的p－糖蛋白(P－gp)高表达为其主要机制。李起等[18]发现肝癌－1号可部分抑制HepG2/ADM细胞P－gp合成及MDR1mRNA的表达，可逆转HepG2/ADM的耐药性，对阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶的逆转倍数分别为3.94、1.72、1.67。朱健强等[19]研究证实，柴胡提取物可使人肝癌细胞BEL-7402细胞内游离钙离子浓度下降，细胞内VCR浓度升高。表明柴胡提取物可以部分逆转BEL-7402细胞的多药耐药(MDR)，钙离子通道阻滞作用可能为其作用机制之一。
9对细胞骨架蛋白的影响
紫杉醇类药物能稳定微管动力学，在有丝分裂中后期抑制细胞分裂，从而使肿瘤细胞停止在G2期和M期，导致细胞死亡[20]。何松等[21]观察了紫杉醇对肝癌QGY细胞的作用，发现随着作用时间及药物浓度的增加，紫杉醇对QGY细胞的增殖抑制作用就越明显，形态学及流式细胞仪分析显示G2/M期阻滞。白锦雯等[22]用二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌动物模型，以青椒碱治疗，结果显示二乙基亚硝胺诱发的大鼠肝癌细胞的骨架丝状结构遭到破坏、断裂并聚集成团块，治疗组细胞骨架有明显的恢复，提示青椒碱可通过影响细胞骨架对大鼠实验性肝癌细胞起到治疗作用。
10调节机体免疫力
肿瘤的发生和发展与整个机体的免疫功能密切相关，增强机体的免疫功能可以提高人体的抗瘤能力。中药提取物FAC能使荷h32肝癌实体瘤小鼠存活期明显延长，反映免疫功能的胸腺指数和脾指数显著增加，巨噬细胞吞噬功能和淋巴细胞转化功能明显增强[23]。黎洪浩等[24]研究了托里消毒散对手术前后肝癌患者细胞免疫功能的影响，与不用药对照组相比，肝癌切除术前和术后服用托里消毒散均可提高患者的细胞免疫功能。孙艳等[25]观察冬虫夏草对h32肝癌小鼠化疗后NK细胞活性、淋巴细胞增殖、IL-2水平的影响，结果发现冬虫夏草可对抗或恢复肿瘤对化疗药导致的免疫抑制或免疫缺损。
11抑制肝癌转移与复发
肝癌的恶性度高表现之一就是转移早，复发率高。研究表明某些天然传统中药或其提取物可抑制肝癌转移与复发。黄芩甙是从黄芩中提取、分离出来的一种黄酮类化合物，研究发现黄芩甙能明显抑制肝癌细胞BEL-7402侵袭力、粘附力及运动能力[26]。华海清等[27]用人肝癌细胞株SMMC-7721和人脐静脉内皮细胞株ECV304作为研究对象，结果发现人参皂苷Rg3具有抗人肝癌细胞侵袭和转移的作用，机制可能与其能够抑制肝癌细胞侵袭活力、调节与肝癌细胞侵袭与转移密切相关的基因表达和抗肿瘤血管形成有关。孙婧璟等[28]研究显示蛇毒可抑制SMMC-7721与SMMC-7721细胞、内皮细胞的粘附，并可防治早期和晚期裸鼠人肝癌转移模型切除术后的肝内和远处转移复发。
12抑制线粒体活性
肖正明等[29]研究显示中药黄芪水提物可降低体外培养的人肝癌细胞的线粒体活性，与对照组相比，7天后降为起始浓度的10.2%，与对照组相差62.9倍。李煜等[30]用透射电镜观察了不同剂量盼生安处理BEL-7402肝癌细胞后对超微结构的影响，结果表明盼生安主要导致显著的线粒体超微结构改变，胞浆空泡化，抑制了肿瘤细胞的能量代谢和蛋白质合成系统而使细胞功能减退，代谢缓慢最终使细胞退变死亡。x
【摘要】 肿瘤的发生是一个多阶段、多因素的过程，药物抗肿瘤也是多方面、多层次的，本文从中药抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、促进细胞分化、增强机体免疫力等14个方面综述了近几年来中药抗肝癌作用及机理。
【关键词】 中药；肝癌；抗癌作用
肿瘤的发生是一个长期的、多阶段的、多基因改变积累的过程，具有多基因控制和多个因素调节的复杂性。因此，药物抗肿瘤作用的机理也是多方面、多层次的。中药作为我国传统防治疾病的武器，因其有多靶点、多效应、不良反应低、能提高机体免疫力、不宜产生耐药性等优点，在肿瘤治疗中占有重要地位。原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，占各种恶性肿瘤死亡率的第二位。因其起病隐匿，进展迅速，发现时已多属中晚期。故而手术治疗效果差，放化疗又都有明显不良反应，导致肝癌患者生存质量差，生存期短。而以中医药为主的综合治疗对控制肝癌患者病情发展，改善生活质量，延长生存期有着重要意义。近几年来，人们从中药中找到并开发出许多有治疗价值的抗肝癌药物，如紫杉醇、拓扑替康、康莱特等，并对其抗肿瘤活性成分和作用机制进行了深入的研究。本文就中药抗肝癌的作用综述如下。
1抑制肝癌细胞增殖
肿瘤的基本特征之一是增殖失控。司维柯等[1]研究发现，一定浓度苦参碱处理HepG2 细胞后，在代谢水平和基因水平上均抑制了HepG2细胞的恶性增殖。莪术油能抑制小鼠HepA肝癌细胞增殖，免疫组化显示反映细胞增殖活性的细胞增殖核抗原（PCNA）表达受抑制[2]。施公胜等[3]观察了鳖甲煎丸和大黄蛰虫丸联合蟾蜍制剂对大鼠肝癌的抑制作用，发现联合制剂可以降低大鼠死亡率，减少癌结节的形成，降低PCNA 阳性率。
2诱导肝癌细胞分化
分化不足也是肿瘤基本特征之一，细胞分化也是一个多因子参与的、严密调节的程序控制过程。胡兵等[4]发现中药复方龙力胶囊对人肝癌HCC-9204 细胞有诱导分化作用，能改善HCC-9204 细胞的异型性，降低其集落形成能力，降低AFP分泌量及γ-GT活力，提高ALB 分泌量。盼生安对BEL-7402肝癌细胞有诱导分化作用，可使BEL-7402肝癌细胞生长速度显著减慢，细胞及细胞核的面积、等效直径、等效体积、核浆比均随着剂量的增大而减小，同时AgNORs颗粒和面积明显减少，细胞周期出现向G0/G1期移行的特征动力学改变[5]。
3诱导肝癌细胞凋亡
凋亡受阻是肿瘤细胞的另外一个基本特征。诱导肿瘤细胞凋亡是目前肿瘤治疗研究的热点，现已证明有许多中药具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。三氧化二砷可诱导人肝癌细胞株Bel-7402凋亡，凋亡基因baxmRNA表达上调[6]。10μg/mL叶酸可诱导SMMC-7721细胞出现凋亡特征性形态改变，其细胞DNA电泳呈现“梯状”断裂现象，S期细胞减少[7]。郑国灿等[8]研究发现丹参酮Ⅰ能抑制HepG2 细胞生长，阻滞HepG2 细胞周期于G0/G1 期并诱导细胞凋亡。
4直接杀伤肝癌细胞作用
近年来研究表明，某些中药成份对肿瘤细胞有直接杀伤能力。陆峰等[9]利用傅立叶变换红外光谱法（FTIR），通过对完整的细胞红外光谱变化分析，观察鱼腥草、柴胡、夏枯草、茵陈4味中药水提液对肝癌细胞SMMC-7721的作用，发现4种抗癌中药都具有对癌细胞中膜结构的破坏作用。张卿等[10]用薤白挥发油处理小鼠肝肿瘤细胞h32，发现在给药后癌细胞胞浆内出现大量空泡，线粒体空泡样变、髓样变，核异染色质边集，核固缩、核碎裂，核仁内有空泡，细胞解体。
5抑制端粒酶活性
端粒酶在肿瘤细胞中起着重要作用，能稳定染色体DNA而使细胞获得永生。抑制端粒酶活性可能会恢复肿瘤细胞的衰老程序，因而可能是肿瘤治疗的靶点之一[11]。楼芳等[12]发现三氧化二砷能显著抑制人肝癌细胞株SMMC-7721和QGY-7703端粒酶活性，并呈现出典型的剂量相关性和时间依赖性。健脾理气中药能抑制h32肝癌荷瘤小鼠及人肝癌细胞株SMMC-7721端粒酶活性，提示这可能是其抗肿瘤作用机制的一部分[13]。
6抑制肿瘤血管形成
肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤血管，破坏或抑制肿瘤血管的生成可以有效地抑制肿瘤的生长和转移。如三氧化二砷可使大鼠肝癌细胞血管内皮生成因子合成减少，微血管密度降低，肿瘤细胞增殖受抑[14]。鲜壁虎冻干粉可降低小鼠h32肝细胞癌组织血管内皮生成因子、碱性成纤维细胞因子蛋白的表达，使肿瘤组织内微血管密度下降，抑制h32小鼠肿瘤生长[15]。
７抑制拓扑异构酶活性
拓扑异构酶(Topo)在DNA复制、转录、重组，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离中发挥重要的作用。张军等[16]研究了新一代水溶性、半合成喜树碱类衍生物拓扑替康(TPT)对肝癌细胞株HepG2的作用。TPT能选择性作用于S期的细胞，在S期DNA复制过程中，通过与TopoⅠ-DNA复合物结合，抑制TopoⅠ重新连接DNA单链的活性，导致DNA大量断裂位点的产生，并出现不可逆的DNA损伤，引起细胞死亡，其作用存在明显的剂量、时间依赖关系。吴理茂等[17]用青蒿琥酯作用于肝癌细胞SMMC-7721，结果发现经青蒿琥酯处理的SMMC-7721细胞，拓扑异构酶活性增强，凋亡细胞明显增加，提示青蒿琥酯抗肝癌作用机理与增强拓扑异构酶活性有关。
８ 逆转肝癌细胞耐药性
肿瘤多药耐药（MDR）是肿瘤化疗失败的主要原因。MDR的发生机制很复杂，其中多药耐药基因1(MDR1)编码的p－糖蛋白(P－gp)高表达为其主要机制。李起等[18]发现肝癌－1号可部分抑制HepG2/ADM细胞P－gp合成及MDR1mRNA的表达，可逆转HepG2/ADM的耐药性，对阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶的逆转倍数分别为3.94、1.72、1.67。朱健强等[19]研究证实，柴胡提取物可使人肝癌细胞BEL-7402细胞内游离钙离子浓度下降，细胞内VCR浓度升高。表明柴胡提取物可以部分逆转BEL-7402细胞的多药耐药(MDR)，钙离子通道阻滞作用可能为其作用机制之一。
9对细胞骨架蛋白的影响
紫杉醇类药物能稳定微管动力学，在有丝分裂中后期抑制细胞分裂，从而使肿瘤细胞停止在G2期和M期，导致细胞死亡[20]。何松等[21]观察了紫杉醇对肝癌QGY细胞的作用，发现随着作用时间及药物浓度的增加，紫杉醇对QGY细胞的增殖抑制作用就越明显，形态学及流式细胞仪分析显示G2/M期阻滞。白锦雯等[22]用二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌动物模型，以青椒碱治疗，结果显示二乙基亚硝胺诱发的大鼠肝癌细胞的骨架丝状结构遭到破坏、断裂并聚集成团块，治疗组细胞骨架有明显的恢复，提示青椒碱可通过影响细胞骨架对大鼠实验性肝癌细胞起到治疗作用。
10调节机体免疫力
肿瘤的发生和发展与整个机体的免疫功能密切相关，增强机体的免疫功能可以提高人体的抗瘤能力。中药提取物FAC能使荷h32肝癌实体瘤小鼠存活期明显延长，反映免疫功能的胸腺指数和脾指数显著增加，巨噬细胞吞噬功能和淋巴细胞转化功能明显增强[23]。黎洪浩等[24]研究了托里消毒散对手术前后肝癌患者细胞免疫功能的影响，与不用药对照组相比，肝癌切除术前和术后服用托里消毒散均可提高患者的细胞免疫功能。孙艳等[25]观察冬虫夏草对h32肝癌小鼠化疗后NK细胞活性、淋巴细胞增殖、IL-2水平的影响，结果发现冬虫夏草可对抗或恢复肿瘤对化疗药导致的免疫抑制或免疫缺损。
11抑制肝癌转移与复发
肝癌的恶性度高表现之一就是转移早，复发率高。研究表明某些天然传统中药或其提取物可抑制肝癌转移与复发。黄芩甙是从黄芩中提取、分离出来的一种黄酮类化合物，研究发现黄芩甙能明显抑制肝癌细胞BEL-7402侵袭力、粘附力及运动能力[26]。华海清等[27]用人肝癌细胞株SMMC-7721和人脐静脉内皮细胞株ECV304作为研究对象，结果发现人参皂苷Rg3具有抗人肝癌细胞侵袭和转移的作用，机制可能与其能够抑制肝癌细胞侵袭活力、调节与肝癌细胞侵袭与转移密切相关的基因表达和抗肿瘤血管形成有关。孙婧璟等[28]研究显示蛇毒可抑制SMMC-7721与SMMC-7721细胞、内皮细胞的粘附，并可防治早期和晚期裸鼠人肝癌转移模型切除术后的肝内和远处转移复发。
12抑制线粒体活性
肖正明等[29]研究显示中药黄芪水提物可降低体外培养的人肝癌细胞的线粒体活性，与对照组相比，7天后降为起始浓度的10.2%，与对照组相差62.9倍。李煜等[30]用透射电镜观察了不同剂量盼生安处理BEL-7402肝癌细胞后对超微结构的影响，结果表明盼生安主要导致显著的线粒体超微结构改变，胞浆空泡化，抑制了肿瘤细胞的能量代谢和蛋白质合成系统而使细胞功能减退，代谢缓慢最终使细胞退变死亡。
13提高放化疗效果降低放化疗不良反应
研究表明，中药与化疗药物联用可以增强化疗效果，并且减轻不良反应。耿长新等[31]研究发现多烯紫杉醇在体内具有较强抗HCC作用和放射增敏作用。刘姣林等[32]探讨了中药扶正抑癌方对中晚期肝癌化疗后减毒增效的临床疗效，显示近期疗效增高，不良反应率下降，对照组和用药组比较差异有显著性(P&<0.05)。
14预防肝癌前病变
肝癌是由多种致癌因素经过多阶段所导致的恶性病变，在癌肿的发生与发展过程中，若施加某些有效的干预因子，可望阻断肝癌的发生、发展。钱妍等[33]通过动物实验证实，981208冲剂、三石猫胶囊和复方丹参注射液3种方药均可减轻二乙基亚硝胺致大鼠肝脏细胞毒性损害，抑制癌前变异细胞的增生；对肝癌前GGT阳性灶的个数/cm2和面积比亦有显著的抑制作用(P&<0.01～0.05)。叶健等[34]研究显示复方半枝莲能抑制二乙基亚硝胺诱发的大鼠肝癌前病变，延缓肝癌的形成，降低肝癌发病率。
肝癌的预防和治疗仍是当前医学界的一大难题，中医药在防治肝癌方面具有广阔的前景。不管是单味中药还是复方中药，其成分都非常复杂，抗肿瘤作用也是多方面、多层次的。例如莪术既有细胞毒作用又有免疫增强作用，人参不仅能抗突变且能增强免疫力、诱导肿瘤细胞分化、还能发挥细胞毒作用。总之，我国的中草药有数千年的理论和实践基础，应结合现代的药物理论和细胞与分子生物学技术，进一步探明其作用机制，研究和开发中草药中有抗癌活性的有效成分，相信中医药对肝癌的预防和治疗将会有新的突破。
参考文献
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