微量低分子肝素和维生素E预防过敏性紫癜肾损害疗效观察

【摘要】 目的 探讨微量低分子肝素加大剂量维生素E对过敏性紫癜(HSP)患儿氧化应激及微炎症状态的影响。方法 采用随机对照方法，将60例HSP患儿分为肝素治疗组和常规治疗组各30例，另选取同期30例择期手术患儿作为对照组。肝素治疗组和常规治疗组均给予相同的基础治疗，在此基础上肝素治疗组加用低分子肝素每次20 U/kg，皮下注射，每日2次，连续应用7 d，维生素E 200 mg/d，连续服用14 d。观察两组病例治疗前后氧化应激及炎症指标的变化。结果 HSP患儿治疗前血浆丙二醛(MDA)较对照组升高，谷胱苷肽过氧化物酶(GSHPX)活性较对照组下降，差异有统计学意义(P&<0.01)，肝素加维生素E治疗14 d后，MDA明显降低，差异有统计学意义(P&<0.01)，GSHPX较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P&<0.01)，与常规治疗组比较差异有统计学意义(P&<0.01)。结论 微量肝素加大剂量维生素E可明显改善HSP氧化应激及微炎症状态，能预防或降低紫癜性肾炎的发生，具有显著的肾保护作用，能改善HSP的预后，未见明显副反应。

【关键词】 紫癜，过敏性/治疗; 肾病/预防与控制; 微量低分子肝素/治疗应用; 维生素E/治疗应用; 儿童

　过敏性紫癜(SchonleinHenoch purpura，HSP)是一种以小血管炎为主要病理改变的全身血管炎综合征[1]，多发生于儿童，除皮肤紫癜外常伴关节肿痛、腹疼、便血、血尿及蛋白尿等，其中，肾脏病变发生率为30%～60%，多在病程1～3周发生，且治疗困难，肾脏病变与预后密切相关，因此预防过紫癜性肾炎(HenochSchonlen purpura nephritis，HSPN)意义重大。近年大量研究证实，HSP患儿存在氧化应激及微炎症状态，可能与其肾脏并发症的发生有关[2]。本研究旨在检测患儿的氧化应激和微炎症状态抗氧化治疗后炎症标志物的变化，同时观察微量低分子肝素加维生素E对患儿氧化应激和微炎症状影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 临床资料 200501/200909在本院住院HSP患儿60例，其中男35例，女25例;年龄3～14岁;其中皮肤紫癜60例，关节肿痛23例，腹痛38例，所有病例均无肾脏受累表现。60例患儿按随机数字表法分为肝素治疗组30例，其中男17例，女13例;年龄3～14岁;皮肤紫癜30例，关节肿痛12例，腹痛18例;病程1.5～13 d;常规治疗组30例，其中男18例，女12例;年龄3.5～12岁;皮肤紫癜30例，关节肿痛11例，腹痛20例;病程2～14 d。随机选取小儿外科择期手术无紫癜的患儿30例作为对照组(术前做血液常规检查)，其中男16例，女14例;年龄3～13岁。3组病例的年龄、性别方面，差异无统计学意义(P&>0.05);肝素治疗组与常规治疗组的临床表现及病程比较，差异无统计学意义(P&>0.05)。

　　1.2 诊断标准 符合《儿科学》诊断标准[1]，HSPN采用200011全国儿科肾小球疾病临床分类会议上提出的诊断草案:在HSP过程中(多在6个月内)出现血尿和(或)蛋白尿即可诊断，入院时已发生HSPN者除外，对肝素过敏及有出血倾向者亦除外。

　　1.3 纳入标准 (1)均为初发病例;(2)未经激素、免疫抑制剂治疗。

　　1.4 排除标准 (1)已有肾脏损害的HSPN患儿;(2)有凝血功能障碍和其他出血性疾病者;(3)对肝素有过敏史者。

　　1.5 治疗方法 肝素治疗组和常规治疗组入院以后均采用相同基础治疗措施，静脉滴注维生素C 1～2 g/d(山东新华制药股份有限公司，批号：0912158)，西米替丁(徐州莱恩药业，批号：0910082)10～20 mg/(kg·d)共7 d，静脉注射10%葡萄糖钙1～2 mL/(kg·d)共3～5 d，口服抗过敏药氯雷他定(北京双鹭药业股份有限公司，批号：20091102)2.5～5.0 mg/d，口服，腹部症状明显者给予激素治疗;肝素治疗组在此基础上加用低分子肝素钙(河北常山生化药业股份有限公司，批号：08020702684)每次20 U/kg，皮下注射，每日2次，连续应用7 d，维生素E 100 mg，每日2次，连续服用14 d。

　　1.6 观察指标 肝素治疗组和常规治疗组病例在用药前、治疗7，14 d后空腹采血，同一批检测血谷胱苷肽过氧化物酶(GSHPX)，血浆丙二醛(MDA)，常规检查血脂、肝功、肿瘤坏死因子α(TNFα)、血常规、凝血常规、肾功生化及高敏C反应蛋白(CRP)，尿微量蛋白，对照组入院后术前一次抽血做以上检查。

　　1.7 随访 对两组患儿治疗后每2周检查尿常规或尿微量蛋白1次至首次治疗后≥3个月，如发现尿常规红细胞或蛋白异常再做24 h尿蛋白定量及肾功能检查，尿常规正常者查尿微量蛋白，随访过程中，患儿尿常规、尿微量蛋白始终正常者被定义为肾脏未受累，随访中出现尿常规或尿微量蛋白异常并做进一步相关检查仍异常者视为HSPN。

　　1.8 疗效判定标准 (1)显效:治疗2周皮肤紫癜完全消退，无新紫癜出现呕吐、腹痛、便血、关节肿痛消失，尿检查正常，检查指标(血MDA，GSHPX，CRP，TNFα)明显好转;(2)有效:治疗2周，皮肤紫癜明显减少，腹痛、呕吐、便血、关节肿痛好转，尿常规正常，血检查指标有所好转;(3)无效:治疗2周，皮肤紫癜无消退，仍出现腹痛、呕吐、便血、关节肿痛无缓解，尿常规可有异常，血检查指标无明显好转。

　　1.9 统计学方法 采用SPSS 10.0软件处理，数据以±s表示，组间比较采用t检验和方差分析，P&<0.05认为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 HSP患儿治疗前的氧化应激指标变化情况 HSP患儿治疗前MDA较对照组显著升高，GSHPX活性较对照组显著下降，差异有统计学意义(P&<0.01)，见表1。表1 治疗前3组病例CRP，TNFα，GSHPX，MDA比较(±s，n=30)注：与对照组比较，at=10.152 4，19.878 0，15.050 8，3.574 6，11.358 5，11.219 6，13.046 4，4.094 7，P&<0.01。

　　2.2 HSP患儿加肝素和维生素E治疗后氧化应激指标变化情况 见表2。表2 治疗15 d后两组病例CRP，TNFα，GSHPX，MDA比较(±s，n=30)注：与常规治疗组比较，at=6.089 2，5.093 5，4.642 6，P&<0.01;bt=3.706 8，P&<0.05。

　　表2结果表明，肝素加维生素E治疗15 d后，GSHPX较治疗前明显升高(P&<0.01)，MDA明显降低(P&<0.01)，与常规治疗组比较差异有统计学意义(P&<0.05)。

　　2.3 肝素加维生素E治疗组与常规治疗组HSPN发生率的比较 肝素治疗组患儿30例，发生肾炎3例(10%)，常规组患儿30例，发生肾炎8例(27%)，两组肾炎的发生率比较，差异有统计学意义(P&<0.05)，提示使用肝素加维生素E可预防HSP患儿肾脏受累。

　　2.4 大剂量维生素E的安全性 服药期间患儿无出血、血栓等副反应，对ALB，Hb，血脂等均无影响。

　　2.5 肝素的安全性 全部肝素治疗患儿均未见严重毒副反应和过敏反应，全部患儿治疗前后的血小板计数，出、凝血时间均未见异常。

　　3 讨论

　　HSP是儿科最常见的血管炎之一，早期即存在明显的高黏滞血症[3，4]，血流缓慢，导致肾脏缺血缺氧。儿童肾损害多数出现于紫癜后2～4周，随着检测手段的不断提高，过敏性紫癜的肾脏损害也越来越多地被发现，由于其肾脏损害的程度决定着HSP的预后，所以HSPN受到广泛重视。

　　本研究结果表明HSP患儿MDA较对照组明显增高(P&<0.01)，GSHPX水平明显低于对照组(P&<0.01)，从而证实了HSP患儿存在明显的氧化应激状态，可能由于外源或内源性抗原的作用使机体产生变态反应，微动脉和毛细血管出现炎症改变，浸润的炎性细胞内还原型辅酸Ⅱ氧化酶浓度增高，形成超氧阴离子速率加快，产生大量自由基，进而激发自由基连锁反应，使脂质过氧化，提示在HSP发病过程中可能有过氧化损伤的参与[5]。氧化应激和微炎症状态与HSPN的发生密切相关，但目前对氧化应激和微炎症状态的治疗尚不成熟，维生素E是常见的脂溶性抗氧化剂，其抗氧化作用表现在对许多脂溶性自由基有高度的反应性，是超氧自由基的中间受体，能抑制单氧活性，并通过细胞外非酶机制清除自由基，与不饱和脂肪酸竞争与自由基的结合，从而阻止脂质氧化过程中的连锁反应，维生素E间接调节细胞内GSHPX的活性，使其水平升高，还可调节信号传导途径影响细胞对氧化应激的反应，发挥肾脏保护作用，本研究对象在服用200 mg/d维生素E的过程中未发现明显的副反应，表明HSP患儿短期服用大剂量维生素E是安全的。

　　低分子肝素除可减轻HSP患儿血高凝状态，还可直接影响免疫复合物肾炎的发生机制，它可以与硫酸类肝素反应性核小体抗原抗体复合物相互作用，阻止免疫复合物与肾小球基底膜结合，防止肾小球损伤的发展，延迟肾炎的发生[68]，它可通过多个环节减少补体激活，从而减轻炎症和防止凝血亢进，也避免了由免疫复合物澈活补体引起的组织损伤，皮下注射肝素具有吸收缓慢而均匀，能维持稳定较低的有效浓度。

　　本临床观察结果提示，对HSP患儿，在常规综合治疗的基础上加用低分子肝素，可明显改善高凝状态，减少尿蛋白，可以阻断HSPN发生、发展的多个环节，从而有效地预防或减轻HSP肾脏损害，即使肾功能明显损害时(肌酐清除率&<5 mL/min)也可安全使用，价格低廉，使用方便，出血危险性小，无需实验室监测[9]。本研究证实微量肝素加大剂量维生素E协同作用于HSP不同的致病环节可明显改善HSP氧化应激及微炎症状态，且明显减少HSP肾脏损害的发生率，值得临床进一步推广。

参考文献

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