【关键词】 造影剂肾病； 氧化应激； 细胞凋亡； 水化
随着近年来迅速崛起的心、脑血管介入治疗学和外周放射介入治疗以及多种医学影像学检查技术的发展；含碘对比剂即对比剂的大量应用临床。由此引起的急性肾损伤已成为不可忽视的临床问题。据统计［1］，对比剂是造成住院病人急性肾损伤的主要原因之一，在院内获得性急性肾损伤中位列第三。为此，了解对比剂的肾毒性机制从而预防对比剂肾病的发生具有重大意义。本文就近年来对比剂肾病的定义和诊断标准、危险因素、发病机制及预防等方面的研究进展综述如下。
1对比剂肾病的定义和诊断标准
对比剂急性肾损伤是指使用含碘对比剂（contrast medium，CM）后2～3天内出现的无其他原因可解释的急性肾功能减退；后又将其命名为造影剂肾病（Contrast-induced nephropathy，CIN）。近年最新推荐的诊断标准是：接触 CM 后 48 h 内肾功能降低，与基线相比，SCr较基础值增高 ≥0.3 mg/dl 或 50%，伴少尿（＜0.5 mL/h/kg）持续≥ 6 h［2］。而多数学者认为血清肌酐仅能作为肾脏损伤的一个晚期指标；随着研究的深入，一些具有潜在意义的肾损伤早期标志物逐渐被认识：如尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（uNGAL）、血清胱蛋白酶抑制剂C等是继血肌酐后反映肾功能损伤的更加可靠的指标，理论上这些指标都有益于我们认识早期肾损伤并进行更积极的干预，但应用于临床仍需进一步研究。
2对比剂肾病的危险因素
2.1对比剂的剂量、使用频率及类型一般来说，对于根据SCr推算的GFR（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60ml/min/1.73m2的患者，CM用量小于100ml较为安全。新近研究显示，CM 剂量/肌酐清除率的比值更有意义，比值高于3.7，发生CIAKI的风险增加。至于对比剂安全使用的频率，由于肾功能正常者，CM 的清除时间为24小时，而对于 CKD伴肾功能明显减退者，CM 在体内停留时间可能长达1周；因此，多数学者建议任何情况下，两次使用 CM 的间隔时间不应少于72h；而对已有肾功能损伤的患者，两次使用CM的间隔时间可能需要1~2周。
在诱发CIN的因素中，体现不同类型对比剂的主要参数有：渗透压（Osmolality）、粘滞度（Viscosity）及分子毒性（Molecular Toxicity）。Barrett和Carlisle既往通过对对比剂试验的荟萃分析表明：渗透压越高、粘滞度越大的对比剂CIN发生率也越高。然而，等渗对比剂的渗透压虽比低渗对比剂更低，但等渗对比剂能使流经肾脏的血流量明显减少；且在流经肾髄质的高渗环境时会有更多的水分被肾小管重吸收，使CM变得更粘稠，在肾小管内流动更缓慢，延长了CM 与肾小管细胞接触的时间，增强了CM 的毒性作用 ［3］。但近年公布的CARE研究［4］亦显示等渗对比剂与低渗对比剂在引起CIN方面并无显著差异。
2.2肾功能不全多项研究及分析表明基线血清肌酐异常、肾小球滤过率降低或者慢性肾功能不全是对比剂应用后急性肾损伤的独立危险因素。当前普遍认为据SCr推算的肾小球率过滤（eGFR）＜60 ml/min/1.73 m2是个截点，成为容易引起CIN的高危人群；一些大样本研究显示，当eGFR ＜30 ml/min/1.73 m2时有30%~40%的成年人诱发CIN，其中2%-8%需要血液透析治疗；但当eGFR水平处于50~59 ml/min/1.73 m2时，在较年轻的人群中却未得到与其相同的结果；故一些学者建议将上述截点下调为eGFR＜30 ml/min/1.73 m2，是否合理尚需进一步验证［5］。
2.3糖尿病Lautin等报道在既没有糖尿病也没有肾功能不全的患者中，CIN的发病率是2%，有糖尿病的人CIN发病率是16%。Mehran等［6］报道1500例糖尿病行PCI 术的患者，发现造影剂用量大于100ml者中CIN的发病率甚至达47.6％。研究者因此认为糖尿病是CIN的独立危险因素；但近年来的一些研究却没有进一步证实这一推断，如Parfrey等［7］对糖尿病患者的一项前瞻性研究显示，与对照组相比有85%糖尿病者并没有因使用对比剂而出现肾功能损伤表现（以血肌酐升高50%作为标准），故认为糖尿病仅是诱发CIN的一项重要危险因素。
2.4其它CIN的传统危险因素除慢性肾脏疾病或糖尿病外还包括：高龄、使用对比剂的同时应用肾毒性药物、血容量不足、充血性心力衰竭等。其他有争议的危险因素主要包括应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物、多发性骨髓瘤、女性、肝硬化和肾脏移植等。近年认为代谢综合征、糖尿病前期、高尿酸血症等也可能是CIN潜在的危险因素［8］。
3对比剂肾病的发病机制
3.1血流动力学的变化有研究发现注射对比剂后可观察到肾血管迅速而短暂的舒张，随之可见血管收缩，同时可见肾脏内皮质血流增加髓质血流显著减少的现象［9］。早期血管扩张可能与肾皮质从肾髓质盗血有关，而后的肾血流变化为对比剂引起持续的血管收缩、红细胞聚集在髓质区使血流缓慢，引起肾血流阻力增加、肾血流量减少、肾小球滤过率下降，从而导致肾缺血；加之生理情况下，肾皮质的高灌注，血流量达4.2ml/g/min，氧分压在50mmHg；而髓质的肾小管区血流量则只有1.9ml/g/min，氧分压水平可低至20mmHg，处在缺氧的边缘。同时肾髓质髓袢是盐的重吸收部位，以耗能的主动转运为主；这一生理解剖及高氧耗特点，也是对比剂造成肾髓质缺血尤为显著的基础。关于造影剂造成髓质血管收缩和髓质缺血的机制，多项研究显示可能与肾内血管活性物质改变有关，包括腺苷、血管加压素、血管紧张素2、多巴胺-1、内皮素等缩血管物质活性增加，同时肾内扩张血管物质如NO和前列腺素活性下降，这些因素变化共同引起和加重髓质缺血缺氧［10］。
3.2对比剂的直接肾小管损伤作用在细胞培养等体外实验中发现，对比剂可以直接损伤肾小管细胞。动物实验显示，对比剂可抑制肾小管细胞增殖，引起线粒体功能和线粒体膜变化、细胞外腺苷浓度升高、肾小管细胞质的空泡变性。临床研究也表明，对比剂使近端肾小管细胞的线粒体损伤、细胞色素C释放、导致细胞能量衰竭、质膜完整性遭破坏、细胞内钙离子失衡、肾小管细胞极性被破坏等。同时对比剂可通过球管反馈（TGF）机制和增加肾小管内压导致肾小球滤过率下降；还可增加尿酸盐的形成、尿酸盐沉积等引起肾小管阻塞，或引起Tamm-Horsfall(TH)蛋白分泌和沉淀，导致肾小管阻塞，进一步损伤肾小管［11］。
3.3氧化应激损伤氧化应激损伤被认为是CIN的重要发病机制之一。动物实验证实，对比剂不仅能直接导致氧自由基的产生，还能降低肾皮质的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，从而升高肾组织中氧自由基的水平。显著增加的氧自由基具有直接的细胞毒性而致肾损伤［12］。Parvez等观察到CIN大鼠模型中肾组织的脂质过氧化物增加，进一步证实脂质过氧化物反应也可能是对比剂导致组织损伤的原因之一。临床研究也表明，造影后脂质过氧化反应增强，应用过氧化氢酶，超氧化物歧化酶等均可缓解对比剂所致的血流动力学异常及肾功能的改变，从而证明了氧自由基在CIN中的致病作用。
3.4细胞凋亡对比剂对肾小管细胞具有直接毒性作用，以及细胞外高渗环境通过促进氧自由基生成而引起的氧化应激，都可诱导肾小管上皮细胞凋亡。Beei等用高渗对比剂给大鼠造影后，可在髓攀升支粗段检测到凋亡标志的DNA片段。最近有研究发现，对比剂可以抑制培养的人脐静脉内皮细胞增殖，促进其凋亡［13］。在Hizoh等［14］的研究中，他们将MDCK细胞分别置于高渗性离子型对比剂、低渗性非离子型对比剂及甘露醇、高渗盐水等高渗溶液中，发现在高渗性溶液出现了细胞核碎裂、DNA片段的裂解。因此他们提出高渗环境使细胞内氧浓度下降，氧自由基增多，最终导致细胞的程序性死亡。凋亡细胞通常不引起周围组织的炎性反应，并使再生时所需的组织构架得以保存，这与对比剂所致急性肾衰竭的可逆性相关。
4对比剂肾病的预防
对于CIN尚无特殊治疗方法，因此预防CIN的发生非常重要。筛选并避开危险人群、选择合适的对比剂种类并控制其用量、使用低渗性离子型对比剂和非离子型对比剂等均可减少CIN的发生率。此外，通过一些方法可以在一定程度上预防对比剂肾病的发生。
4.1水化水化是被临床医师普遍接受用于降低CIN发生率的方法。水化通过血管内扩容将增加肾血流量和肾小球过滤率，减轻对比剂引起的血流动力学的变化，减少对比剂滞留肾脏的时间，加快小管内尿酸、排泄物清除；同时，有效的水化性利尿导致肾内前列腺环素的产生增加，可引起肾髓质相应区域血管舒张，发挥神经激素的有益效应，从而降低对比剂肾病的发生率。关于水化方案，目前多主张应用0.9%氯化钠水化预防方案。至于水化时间，建议应于注射CM前4小时开始并持续至CM用后12小时，按1ml/kg/hr的速度静脉滴注等渗盐水。
4.2抗氧化剂临床研究较多的N-乙酰半胱氨酸，可能通过抗氧化效应、诱导谷胱甘肽合成、扩张肾血管、抑制血管紧张素转化酶的生成和稳定NO等多重机制来减少对比剂对肾功能的损害。已有试验证实，乙酰半胱氨酸能有效降低对比剂肾病的发生，且其效果在一定范围内成剂量依赖关系［15］；但研究显示，N-乙酰半胱氨酸用量过大并非有益无害，用标准剂量（600mg 2次/天）的患者较用负荷剂量（1200mg 2次/天）的患者CIN的发病率更低。
4.3血液滤过与血液透析血液滤过则是指利用流体静脉梯度促血浆液体通过滤过膜滤过。研究显示血液滤过可有效预防CIN的发生，特别是显著减少大剂量使用造影剂后发生CIN的可能性，改善院内及远期效果。理论上血液透析可有效清除造影剂，然而研究并没发现预防性血透可较水化有更好地减少CIN的发生率，这可能与血透导致血容量减低，造成肾脏缺血所至，因此不推荐预防性血液透析［16］。
4.4其它随着对CIN的进一步认识，他汀类药物，腺苷拮抗剂(氨茶碱制剂、茶碱)、多巴胺a1激动剂非诺多泮、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、L-精氨酸、类胰岛素生长因子(IGF)、前列腺素E1等近来均有报道其对CIN有不同程度的预防作用，但仍需要更多试验来证明其有效性［17］。
5结语
越来越多的对比剂相关的介入检查及治疗应用于临床的同时，其带来的对比剂肾病的发病率日趋增加，这引起了临床医生的广泛关注；虽然在对比剂肾病发病机制的认识上已亦不断深入；但迄今仍无肯定高效的主动防治CIN的方法，目前基本以被动预防为主，因此，针对CIN从预防到治疗都还有很多问题值得研究、探寻。
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