人工关节置换术后假体感染的诊断和治疗分析进展

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【关键词】 人工关节置换术 假体感染 研究进展
人工关节置换术作为一种成熟的治疗方法现已在国内外广泛应用，可以帮助病人有效减轻关节痛苦，重建关节功能。然而，近10%的关节置换病人在他们的一生中出现与假体相关的并发症。而其中术后感染就是一种灾难性的并发症。一旦发生感染， 最终导致手术失败， 有的被迫移除假体， 甚至截肢， 给病人精神上和经济上造成巨大的负担。目前，对假体感染的诊断还没有一项临床或实验室检查在灵敏度、特异度和精确度上达到令人满意的程度。所以，只有综合临床症状、实验室检查、组织病理学检查、影像学和微生物学检查结果才能够提供一个准确的诊断。治疗方面则必须抗生素和手术治疗相结合。本文简要探讨最近关于假体感染诊断、治疗和预防方面的进展，以期对临床工作有所裨益。
　　1 流行病学
　　
　　术前预防性应用抗生素和应用层流过滤手术室已经使假体感染发生率大幅度下降，初次置换后2年感染发生率、髋和肩假体感染发生率小于1%，膝假体感染发生率小于2%，肘假体感染发生率小于9%[1]。这些感染的发生率也许被低估了，因为很多认为是无菌性假体松动的病例也许是没有被我们认识的感染。翻修时感染率被认为比初次置换时高。为了更准确地表示感染的发生率，我们应该用感染年发生率而不应该用术后感染率来说明。包括对膝关节和髋关节的假体研究结果表明，术后前2年假体感染的发生率是0.59%，而随后的8年感染发生率为0.23%[2]。
　　2 危险因素
　　
　　假体感染的危险因素主要包括手术部位先前有过手术史、类风湿关节炎、口服免疫抑制剂、糖尿病、营养不良、肥胖、牛皮癣、长期留置导尿、年龄过大、手术部位的感染及艾滋病等。先前有过关节置换史是独立危险因素[3]。菌血症是血源性假体感染的危险因素。
　　3 生物膜的作用
　　
　　细菌生物膜（BBF）是假体感染反复发作和难以控制的主要原因。BBF 是一种包裹于细胞外多聚物基质中(主要是多聚糖) 的微生物细胞菌落。通过激光聚焦显微镜观察，细菌包裹于其自身分泌的多聚糖基质中，形成高度有组织的不均质性结构。在生物膜内不同结构和功能的细菌能够形成复杂的聚合体，就像多细胞生物一样。生物膜上细菌对抗生素的灵敏度低于浮游状态下细菌灵敏度的10～1 000倍。研究显示，BBF 通过多种途径来对抗抗生素的作用。①生物膜内细菌分泌的胞外多聚物被膜所形成的屏障，阻止了抗生素的穿入和渗透[4]。②BBF 中的部分细胞，由于受到营养供给的限制，处于缓慢生长或饥饿状态，这种状态的细胞对大多数抗生素不敏感，具有高度耐受能力。③BBF 表现出的抗药性可能是生物膜内某些细菌在特定的环境中获得了一种与浮游细菌不同的具有保护作用的生物膜表型，产生了包括抗药性在内的一系列生理功能改变，某些基因表达产物对生物膜的抗药性可能起着关键作用[5]。BBF 通过独特的释放机制，表层释放细菌，成为浮游细菌，可引起感染加重或急性发作。同时也能通过影响宿主免疫功能而致病。总体来说，生物膜的存在代表了一种基本的细菌生长模式，其复杂的结构能适应内外环境（例如抗生素和机体自身免疫系统）的多样性变化[6]。
　　4 感染分类
　　
　　根据假体术后感染出现的时间分为急性、亚急性和慢性感染。急性感染是指在术后3个月内出现感染征兆和临床症状。亚急性感染是指术后3月—2年出现感染征兆和临床症状。慢性感染是指术后2年以上出现临床症状。最近的两项膝关节和髋关节感染的研究显示，29%～45%是急性感染，23%～41%是亚急性感染，30%～33%是慢性感染[7]。微生物一般通过3条途径引起假体感染：定居于假体，置换术后直接种植;或者在菌血症通过血源性播散到达假体;或者邻近部位感染灶直接接触种植。急性和亚急性感染通常是假体植入过程中接触细菌而感染，而慢性感染大多通过血源性播散传播。
　　5 诊断
　　
　　目前，对假体感染的诊断还没有一项临床或实验室检查在灵敏度、特异度和精确度上达到令人满意的程度。所以，只有综合临床症状、实验室检查、组织病理学检查、微生物学和影像学检查结果才能够提供一个准确的诊断。最好术前就应该对感染进行明确诊断，以指导术前的抗生素治疗和提前确定手术方案。
　　5.1 实验室检查
　　
　　白细胞计数和分类并不能够完全诊断感染的存在。术后C反应蛋白（CRP）升高并且在2～3周后恢复正常，红细胞沉降率（ESR）一般在术后3～6个月降至正常。所以，术后重复测量CRP和ESR比单一结果更有价值。关节液中白细胞计数和分类是一种简单、快速和准确的区分假体感染和无菌性假体松动的方法。关节液中白细胞计数＞1.7×109或嗜中性粒细胞分类＞0.65，在诊断假体感染的灵敏度方面分别为94%和97%，特异度分别为88%和98%[8]。
　　5.2 组织病理学检查
　　
　　假体周围组织的病理学检查，在400倍显微镜下每高倍视野多于5个嗜中性粒细胞，灵敏度＞80%，特异度＞90%。然而，对同一感染病人进行不同部位取样，炎症细胞渗透程度也可能存在明显的差异，所以，炎症发红明显的部位应该被取样并且至少检查10个高倍视野，取其平均值[9]。急性炎症是指每高倍视野下有1～10个嗜中性粒细胞。
　　5.3 微生物检查
　　5.3.1 术前样本检查 术前关节液的培养对确定细菌的灵敏度达82%～94%，特异度达94%～97%，但穿刺前应用2～3周抗生素增加了培养的假阴性率。表浅创口或者窦道培养的细菌经常为来自周围皮肤的细菌且带有误导性。在一项慢性骨髓炎研究中，从窦道进行细菌培养仅有44%的病例获得与术中组织样本培养获得的相同的细菌。
　　5.3.2 术中样本检查 假体周围组织细菌培养阳性率在65%～94%[10]。为了提高检查的准确性，至少取3份术中组织样本进行培养。擦拭取样灵敏度低，应该避免。术前2周停用抗生素再进行取样培养是非常重要的。
　　5.3.3 取出的假体或碎屑样本检查 如果假体被取出且能够在液体培养基中进行培养，这种方法的优势在于能够直接对感染部位进行培养，然而，在这个过程中，被污染的危险性就增加了。超声裂解法能够更好地把假体表面的细菌分离出来，从而增加了培养结果的灵敏度。目前，TRAMPUZ等用超声裂解法对假体周围组织培养和普通假体周围组织培养进行比较，提出普通培养和超声裂解法培养的灵敏度分别为60.8%和78.5%，特异度分别为99.2%和98.8%。
　　5.4 影像学检查
　　
　　术后连续的X线片检查对诊断是有帮助的，但灵敏度和特异度不高。快速形成的超过2 mm透明带或者术后第1年严重的骨质溶解提示感染的存在。但一般术后3～6个月之后才能表现出来。超声波检查能够发现假体周围的渗出液并且指导关节腔穿刺。它在膝关节假体感染诊断中尤其有用。在关节的成像方面CT比X线片更敏感。MRI比CT和X线片在诊断软组织感染方面具有更大的优势，CT和MRI的缺点是成像容易受到金属植入物的影响。99mTc骨扫描在诊断假体感染中灵敏度特别高，但特异度很低[11]。另外，由于术后第1年假体周围骨强度改变，假体感染很难与无菌性假体松动相区分。
　　6 外科治疗
　　
　　外科治疗包括保留假体的清创术、一期再置换术、二期再置换术、关节融合术和关节成形术。感染发生时间是决定手术方式的重要因素。如果满足以下条件，假体稳定、抗生素对表面黏附的细菌敏感及感染持续时间少于3周，则保留假体的清创术成功率＞70%，尤其适用于早期的急性血源性感染。最近的一项前瞻性研究证实，合理的选择病人，保留假体的清创术3年治愈率达86%[12]。一期再置换术是清除假体和所有感染组织并且同时植入一个新假体。这种治疗方法适用于假体没有松动或者只有软组织轻微受损，主要适用于髋关节假体。合适的选择这样的病人成功率达86%～100%[13]。如果是耐药菌或者不敏感菌引起的感染，二期再置换术是更好的选择。二期再置换术是去除假体过一段时间再植入新假体。如果是敏感菌引起的感染，推荐间隔2～4周再植入假体，同时应用抗生素骨水泥间隔块。如果是耐药菌引起的感染，一般8周的间隔时间并且不推荐应用间隔块。二期再置换术成功率通常超过90%[14]。然而，病人和医生的付出比其他外科手术都要高。 永久的移除假体通常适用于再次感染的高风险病人，或者预计术后功能不能够改善者。如果病人不能耐受手术，卧床不起，长期的抗生素治疗也需被选择，SEGRETI等回顾性地探讨了18例接受长期抗生素治疗的假体感染病人，15例有很好的状态并保持了关节功能。然而，抗生素治疗仅仅控制临床症状而不能治愈感染。所以，当抗生素产生耐药时，很多病人（＞80%）感染将再度恶化。　　
　　7 抗生素治疗
　　
　　抗生素治疗是假体感染治疗的基础。目前还没有抗生素治疗的统一标准，争论包括用药方案和用药时间。根据细菌培养的药敏试验结果选择抗生素，一般推荐的治疗时间是髋关节假体感染3个月，膝关节假体感染6个月[1]。开始的2～4周静脉用药，随后改用口服抗生素。
　　
　　抗生素对葡萄球菌感染效果好，其中利福平效果肯定。利福平能作用于生长缓慢和黏附假体的葡萄球菌，并且已经在临床研究中被证实。在一项双盲随机对照研究中，环丙沙星联合利福平组和环丙沙星联合安慰剂组的治愈率分别为100%和58%。为了预防葡萄球菌产生耐药性一般联合用药。喹诺酮类药物因为有很好的生物活性和安全性，所以联合使用喹诺酮类药物是最好的选择。通过体外实验证实，新一代喹诺酮类如莫西沙星、左氧氟沙星和加替沙星比环丙沙星和氧氟沙星有更好的生物活性。由于对喹诺酮类药物耐药性的增加，其他的抗葡萄球菌的药物已经与利福平联合，例如米诺环素或者夫西地酸等。
　　
　　随着金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药性的增加。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染产生了严重的危害。由MRSA引起的假体感染主要通过静滴万古霉素、替考拉宁等糖肽类抗生素治疗。持续地维持血浆中万古霉素浓度25 mg/L已经被证明有效。替考拉宁每日1次长时间应用也表现出很好的疗效。对MRSA有效的新一代抗生素也开始应用，如利奈唑胺、达托霉素及替加环素。利奈唑胺口服生物利用度达100%，非常适合于长期应用抗生素治疗的病人。达托霉素有很高的杀菌浓度，对大多革兰阳性菌有效，包括多重耐药菌，并且对生物膜上静止期的细菌有效。替加环素是一种新的广谱甘氨酰环素类抗生素，抗菌谱广和血药浓度高使得它更适合用于耐药菌引起的感染和培养阴性的感染。　　

转贴于 　　8 抗生素预防
　　
　　预防性地应用抗生素已经被证实能减少关节置换术后感染的发生率。抗生素预防的目标是使血液和组织药物浓度超过最低血药浓度，以防术中感染。全身应用抗生素应该在术前进行。在骨科手术中，一代或者二代头孢例如头孢唑啉、头孢呋辛是一种传统的选择。如果病人对β内酰胺类过敏，万古霉素或者克林霉素可以被应用。由于MRSA越来越流行，对耐药的革兰阳性球菌感染万古霉素、替考拉宁等糖肽类抗生素可作为一种选择。此外，在初次全膝置换手术应用止血带时，局部预防应用替考拉宁（例如可以在止血带充气后在这条腿的足部静脉应用替考拉宁）已经被证明安全有效。从假体植入的那刻起，菌血症就容易形成感染。定期的去除牙菌斑（牙菌斑是牢固地黏附在牙齿表面、以黏性基质为基础的细菌性薄膜），保持口腔卫生能够很好地减少菌血症的发生率。当有牙科、泌尿系和胃肠道的感染时，应该应用单剂量的抗生素。
　　
　　总之，假体感染在诊断和治疗方面仍有困难，医学微生物学的进步和新的影像方法的改善将有助于假体感染的诊断。开发新型医用生物材料和发展新型抗生素类药物，挖掘现有抗生素潜力将有助于假体感染的治疗。多学科医生包括感染科、关节外科和放射科医生应该共同为此而努力。
　　
【

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