作者：王素珍， 夏结来，郑亮， 于莉莉，李婵娟，王陵
【摘要】 目的： 探讨临床试验中设计驱动型自适应设计的优缺点及适用范围. 方法： 通过对基于概率罐子（urn）模型的随机化胜者优先（RPW）规则的原理分析得出期望分配公式，并据此进行蒙特卡罗（Monte Carlo）计算机模拟. 结果： 假定总体成功率分别为pA， pB的两处理临床试验，当pA， pB不相等且pA+pB&<1.5时，采用RPW规则能够将更多的受试者分配给成功率较高的处理组. 结论： RPW规则可适用于临床试验中有一定响应延迟的情况，通过选择合适的RPW初始参数可减少样本方差，增加试验的稳定性.
【关键词】 临床试验；自适应设计；模型，统计学；RPW规则；Monte Carlo模拟
【Abstract】 AIM: To probe into the advantages， disadvantages and application scope of designdriven adaptive design in clinical trials. METHODS: Expected allocation formula of randomized playthewinner(RPW) based on urn model in probability was deduced through principle analysis and Monte Carlo simulation was implemented according to it. RESULTS: Suppose the success probabilities of the two treatment groups in clinical trials are pA and pB， pA is not equal to pB and pA+pB&<1.5， RPW rule can allocate more patients to a better treatment with higher success probability. CONCLUSION: RPW rules can be applied to clinical trials with response delay. The variance can be reduced substantially and the stability of the clinical trial can be enhanced through appropriate selection of starting parameters of RPW.
【Keywords】 clinical trials; adaptive design; models， statistical; RPW rule; Monte Carlo simulation
传统的临床试验常采用平行对照设计，此方法操作简单，便于控制，统计效率较高. 然而，无论从药物的研发成本、速度和伦理道德的观点出发，该方法都不令人满意. 在临床试验设计中，人们希望尽量缩短药物的研发时间并将治疗效果好的处理尽可能多地分配给新药临床试验的志愿者［1］. 近年来，自适应设计迅速发展并受到广泛关注，基于RPW规则［2-3］的自适应设计是其中的一种. 本研究采用随机化胜者优先（randomizedplaythewinner， RPW）规则设计一阳性药物对照的临床试验，利用概率罐子(urn)模型，借助蒙特卡罗（Monte Carlo）计算机模拟方法［4］对RPW规则不同参数设置情况下的随机化分配情况进行研究，以探讨不同参数设置下的分配比例及对临床试验稳定性的影响，为RPW规则在临床试验中的操作和实施提供参考依据.
1方法
假定阳性药物对照的Ⅲ期临床试验，具有A，B两个处理组，分别接受治疗药物A和B，根据先前的试验，已估计出两种药物的总成功率分别为pA， pB. 采用自适应设计中的随机化胜者优先原则RPW设计该临床试验，观察药物疗效的同时尽可能将受试者分配到疗效好的处理组［5］.
1.1试验的随机化分配试验开始时将urn中放入红、白两类球各α个，分别代表A处理和B处理，当某一受试者到来时，从urn中随机抽取一球，如果抽得红球，则将受试者分配给A处理；如果抽得白球，则将受试者分配给B处理，然后将球重新放回并观察受试者的治疗情况，如果受试者被分配到A处理组且治疗成功，则在urn中增加β个红球，如果受试者被分配到A处理组且治疗失败，则在urn中增加β个白球；如果受试者被分配到B处理组且治疗成功，则在urn中增加β个白球，如果受试者被分配到B处理组且治疗失败，则在urn中增加β个红球，然后再从urn中随机取球，决定下一位受试者的分配情况. 按照以上原则，如果两组的疗效有较大差异，则urn中代表较好疗效的一类球会比另一类多，下一次抽样时该类球被抽得的机率就会增大，受试者被分配到疗效较好的一组的概率就会大，这一设计规则可以表示为RPW(α，β). RPW规则允许受试者接受处理时有一定的响应延迟，是响应自适应随机化设计的重要方法，虽然从最优分配来看，它并不是最理想的，但是它却将较多的受试者分配到了疗效较好的处理组［6-7］.
1.2对试验中RPW的模拟为了探讨RPW规则在临床试验中的应用过程和结果，我们根据前面描述的两组阳性药物对照临床试验，按照文献［8］的编程技巧利用Monte Carlo模拟方法采用SAS软件对A，B两个处理组按RPW(α，β)进行了模拟. 由前面的假定已知A，B两组的总体成功率分别为pA， pB，现在假定两组总样本量为n；Y1，…，Yn为n个受试者的试验结果，如果其试验结果是成功的则Yi=1，是失败的则Yi=0， i=1，2，…n. T1，…，Tn代表n个受试者的处理分配结果，如果被分配到A处理则Tj=1，分到B处理则Tj=0， j=1，2，…n. 此时受试者被分配到A处理的概率可以用罐子中A类球所占的比例来表示. 在n-1受试者入组后，罐子中球的总个数为2α+β(n-1)，A类球的个数为起始数目α，加上因为A处理成功增加的球数β∑n-1〖〗i=1TjYj以及因为B处理失败增加的球数β∑n-1〖〗i=1(1-Tj)(1-Yj). 因此罐子中A类球所占的比例可以表示为［7］：
p(Tn|Fn-1)=α+β∑n-1〖〗i=1TjYj+β∑n-1〖〗i=1(1-Tj)(1-Yj)〖〗2α+β(n-1)(1)
p(Tn|Fn-1)即根据前面n-1个受试者的试验结果，获得的第n个受试者被分配到A处理的概率.
根据公式(1)对RPW(α，β)原则进行模拟，参数α，β将在特定范围内变化. 模拟过程如下：应用SAS随机数函数ranuni产生均匀分布随机函数，作为某个受试者接受某种处理的概率，记为pAB，然后将pAB与第n个受试者被分配到A处理组的概率p(Tn|Fn-1)相比较，以决定该受试者分配到哪一个处理组. 按此概率分配后，再根据事先确定的各处理组的总体成功率pA，pB来确定此受试者的结果为成功还是失败，从而决定给相应的处理增加β个红球，还是给另一处理增加β个白球. 模拟实验采用程序循环的方式进行重复，循环执行上述操作，直至完成既定样本量的分配过程，最终计算出该样本的期望分配值以及期望组间分配比例. 在既定的参数设置下，程序每循环一次即对一个样本量为n的样本完成一次模拟分配并计算其分配比例. 此处将循环次数设置为1000次，以1000个分配比例的平均值来考查期望分配值以及分配比例的变化情况. 对于有两个分组的试验，由于对称性，两组分配比例变化情况完全相同，所以仅对A处理组所占的分配比例进行考查，即可依此类推得出B处理组的分配情况.
2结果
2.1RPW(1，1)的模拟结果对RPW(α，β)规则中α=1，β=1的情况进行模拟时，选择样本量n=50，对每一个样本做1000次模拟，计算A处理组的期望分配样本量和期望分配比例及其相应的标准差. 其中pA， pB为给定的A，B处理组的总体成功概率，A处理组期望样本量根据给定成功率pA， pB和条件概率p(Tn|Fn-1)通过模拟获得. 表1为模拟结果，其中E(NA)为所得到的A处理组期望样本量，std［E(NA)］为E(NA)的标准差，E［NA(n)/n］为A处理组的期望分配比例，std［E(NA(n)/n)］为与期望分配比例对应的标准差. 表1RPW(1，1)对应的A处理组分配的样本量、样本比例及相应标准差由表1可以看出，样本分配总体上偏向于处理较好的一组，即pA， pB中取值较大的一组分得的样本量较多，如pA=0.1，pB=0.3时，A处理组的期望样本量为22，B处理组的为50-22=28，由于pB&>pA，B处理组分配的样本量较多. 当pB， pA均较小时，“胜者优先”原则，即处理效果好的组分配较多处理的情况不明显，样本的标准差也较小，如当pA=0.1，pB=0.2时，50例样本中有24例分配到A处理组，标准差为2.873130502；pA， pB相差越大，“胜者优先”越明显，比如当pA=0.1， pB由0.3变化到0.4时，分配到A处理组的样本量减少，由pA=0.1， pB=0.2时的24例减少到pA=0.1， pB=0.4时的21例. 另一方面，随着pA， pB的增大，A处理组期望样本和期望分配比例的标准差也逐渐增大，当pA=0.1，pB=0.2时，期望样本的标准差仅为2.873130502，而当pA=0.7， pB=0.9时，期望样本的标准差增大到8.992052676；当pA=0.8， pB=0.9时，期望样本的标准差增大到10.12650201，可见，当pA， pB较大时，标准差会变得很大.
2.3两种参数设置下的模拟比较对比表1和表2可以看出，A， B两个处理组的总体成功率pA， pB相同时，表2中期望样本的标准差要比表1中相应的标准差小，这点在pA， pB均取较大值时尤为明显，比如在pA=0.7， pB=0.9的条件下，表1中期望样本的标准差为8.992052676，而表2的标准差仅为6.253144634. 这说明当RPW(α，β)规则的初始值α取较大值时，方差会有较大程度的降低. 因此临床试验采用RPW规则设计时，可以通过选择较大的α初始值增加试验的稳定性. 由于本模拟中α代表urn模型初始状态下A， B两个处理组球的个数，提示我们增加初始状态球的个数可增加分配的稳定性，减小误差.
3讨论
通过对基于urn模型的RPW分析和模拟可知，RPW允许患者接受处理时有一定的响应延迟，因此通用性较强. 当临床试验中的两个处理组A，B的成功率之和pA+pB&<1.5时，RPW能够将受试者尽可能多地分配给较好的处理，符合伦理道德的要求. 然而RPW规则也有明显的局限性，因为临床试验通常要满足一定的条件，而在某些条件限制下，RPW规则样本分配的标准差会很大. 在有A，B两个处理的临床试验中，如果qA和qB分别代表处理A和处理B失败的概率，则有qA=1-pA；qB=1-pB. 一般来说当pA+pB&<1.5或qA+qB&>0.5时，RPW规则的样本分配较为稳定，方差较小，较好的体现了“胜者优先”的原则；但是当qA+qB&<0.5（或pA+pB&>1.5）时，RPW规则的样本分配会变得不稳定，方差较大，此时RPW规则的适用性值得怀疑. 然而在实际临床试验中qA和qB很小的情形却时有发生，尤其在阳性药物对照的临床试验中更是多见［9］. 实际上，如果qA+qB接近0.5，即使qA+qB&>0.5， RPW规则中期望样本分布的方差也会较大. 因此，RPW规则随机性强，稳定性差. 但是我们可以通过选择较大的初始值α增大RPW规则的稳定性，付出的代价是对“胜者优先”的抑制，即α较大时，分至疗效较好处理组的受试者相对减少. 另外，如果临床试验有三个或多个处理组时，RPW规则的适用条件有待于进一步研究.
在实际中，具体的临床试验千差万别，选择RPW规则时要根据具体情况做周密的计划和分析. 一般来说，当一个临床试验只有两个处理组，受试者的处理结果能够立即得到或有一定延迟，且两组成功的总体概率之和不大于1.5时，可选择RPW规则进行设计. 确定了采用RPW规则作为设计方案，在临床试验的具体实施中，还应该结合实际情况，统筹安排，选择合适的α，β值达到优化试验的目的.
参考文献
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