4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶的合成

　　　　　　作者：丁兵，马玉卓，王延安，罗艳，刘畅

【摘要】 　　目的 研究钾离子竞争性酸阻滞剂盐酸瑞伐拉赞关键中间体的合成方法。方法 以4氟苯胺为起始原料，在酸性条件下与氨基腈缩合生成N(4氟苯基)胍碳酸盐，后者脱酸，再与α甲基乙酰乙酸乙酯环合，得到4羟基2(4氟苯胺)5，6二甲基嘧啶。结果与结论 目标化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱表征，总收率为73.6%，改进后的工艺操作简便，适合工业化生产。

【关键词】 钾离子竞争性酸阻滞剂 盐酸瑞伐拉赞 4 羟基 2 (4 氟苯胺) 5，6
　　
　　Abstract:Objective To prepare 4hydroxy2(4fluoroanilino)5，6dimethylpyrimidine which is a key intermediate for the synthesis of an novel type of potassiumcompetitive acid blocker， revaprazan hydrochloride. Methods The key intermediate was synthesized by using aminonitrile and 4fluoroaniline as starting materials via guanidination， desalination as well as cyclization. Result and Conclusion The overall yield is 73.6%. The structure of the title compound was confirmed by 1HNMR and MS. The improved procedure is easy to scale up for its convenient operation.

　　Key words:potassiumcompetitive acid blocker；revaprazan hydrochloride;4hydroxy2(4fluoroanilino)5，6dimethylpyrimidine；synthesis

　　盐酸瑞伐拉赞(revaprazan hydrochloride)是韩国Yuhan公司开发的一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂(potassiumcompetitive acid blocker，PCAB)，2007年获韩国FDA批准上市用于治疗十二指肠溃疡和胃炎。该药具有潜在的抑制基础胃酸分泌的作用，与传统H+/K+ATP酶抑制剂(PPI)相比，PCAB临床呈现起效快，避免了缺乏胃酸诱发的不良反应等优点［1-3］。盐酸瑞伐拉赞治疗胃溃疡的适应证已完成临床Ⅲ期研究，治疗胃食管反流症、功能性消化不良以及根除幽门螺杆菌的适应证也已进入临床Ⅱ期研究。Glaxo Smith Kline公司已获盐酸瑞伐拉赞的全球范围开发和市场许可，目前国内尚未上市。
　　
　　本文作者已报道盐酸瑞伐拉的合成［４］，本文主要是围绕关键中间体4羟基2(4氟苯胺)5，6二甲基嘧啶(1)的合成进行研究。合成方法见图1。

　　图1 4羟基2(4氟苯胺)5，6二甲基嘧啶的合成路线（略）

　　Figure 1 Synthesis route of 4hydroxy2(4fluoroanilino)5，6dimethylpyrimidine

　　1 实验部分
　　
　　核磁共振氢谱用Varian 500型核磁共振仪测定，三甲基硅烷为内标；质谱用ZABHS质谱仪测定；熔点用X6型显微熔点仪测定，温度计未校正。除非另外指明，所有试剂均为分析纯或化学纯。

　　1.1 N(4氟苯基)胍碳酸盐(3)的制备
　　
　　4氟苯胺(22.2 g，0.2 mol)加至装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗的250 mL三口瓶中，搅拌下滴加质量分数32%的HCl溶液至pH值2.0左右，缓慢升温至85 ℃，于2 h内滴加质量分数50%氨基腈水溶液(9.34 g，0.22 mol)。保温搅拌3 h，冷却至室温，缓慢滴加Na2CO3(21.2 g，0.2 mol)的水溶液60 mL，滴毕，继续搅拌反应1 h。析出灰色固体，抽滤，先后用水60 mL和乙酸乙酯60 mL漂洗滤饼，干燥，得浅灰色颗粒状固体3 (34.7 g，收率80.7%)，mp 175～176 ℃(文献［5］：收率81.4%，mp 175 ℃)。1HNMR(DMSOd6)δ：5.50～6.88 (brs，4H，NH)，6.78～6.89 (m，2H，aromatic)，7.07～7.17 (m，2H，aromatic)。

　　1.2 4羟基2(4氟苯胺)5，6二甲基嘧啶(1)的制备
　　
　　在配有机械搅拌器、温度计、球形冷凝管的250 mL三口瓶中，加入甲醇钠(4.05 g，0.075 moL)和无水甲醇(30 mL)搅拌5 min，固体溶解后加入化合物3(5.33 g，0.025 moL)，升温至40～45 ℃搅拌2 h。加入吡啶30 mL，缓慢升温至回流，于1 h内缓慢滴加α甲基乙酰乙酸乙酯(9.0 g，0.062 5 moL)，滴毕，维持回流温度下反应2 h。反应液浓缩后，冷至室温，加入50 mL水，溶液用质量分数32%的HCl调pH值至7，搅拌2 h。析出浅黄色固体，抽滤，先后用水30 mL和丙酮30 mL漂洗滤饼，干燥，得浅黄色粉末状固体1(5.31 g，91.2%)，mp 254～256 ℃(文献［5］：收率61.4%，mp 256 ℃)。1HNMR (DMSOd6)δ：1.83 (s，3H，CH3)，2.18 (s，3H，CH3)，7.19 (t，2H，aromatic)，7.62～7.65 (m，2H，aromatic)，9.33 (brs，1H，OH)，10.60 (brs，1H，NH)。FABMS(m/z): 234 (M++H)。

　　2 结果与讨论
　　
　　4氟苯胺与氨基腈加成生成中间体3是最常用的工业合成方法。本文考察了反应温度对收率的影响：当温度低于75 ℃时，反应不完全，收率较低；控制温度在75～95 ℃时，收率较高，且基本稳定；而温度高于95 ℃时，增加氨基腈的水解，加剧副反应的发生。盐酸的加入使对氟苯胺成盐酸盐与氨基腈水溶液成均相体系，有助于反应的发生，且反应溶液的pH值为2.0时收率最佳。氨基腈受热易水解，需缓慢滴加。
　　
　　关于终产物1的合成，文献［5］是采用N(4氟苯基)胍碳酸盐3直接与α甲基乙酰乙酸乙酯在DMF中回流反应，收率仅为61.3%;文献［4］在乙醇钠/乙醇作用下脱酸再进行闭环反应收率为82.9%;本文为增强碱性及更好的溶解反应物，采用甲醇钠/甲醇反应体系，收率达到91.2%。从反应历程上看，反应的第一步是在甲醇钠/甲醇作用下脱去碳酸，游离出胍和α甲基乙酰乙酸乙酯反应。本文考察了以下3种反应方式对此步反应的产品收率的影响：①脱去碳酸后，抽滤除去碳酸钠等固体后减压蒸除甲醇，收率为78.3％；②脱去碳酸后，不除去固体，减压蒸除甲醇，收率为89.7％；③脱去碳酸后，不进行任何处理，直接进行成环反应，收率为91.2％。实验结果表明，方法③的收率最高。这可能因为在除去固体的同时也除掉了部分游离的N(4氟苯基)胍，另外甲醇钠对下一步的环合可能有催化作用，因此没必要除去固体。由②、③收率可以看出蒸除甲醇对收率影响不大，本文采用不蒸除甲醇的方法即一锅煮法，使更适合工业化生产。化合物3与甲醇钠的投料比也是影响收率的关键因素，当化合物3与甲醇钠的比例为1∶3时，产率最高，这可能和α甲基乙酰乙酸乙酯在反应中形成碳负离子需要碱性条件有关。
　　
　　(核磁共振氢谱和质谱由中山大学测试中心完成，在此表示感谢)

参考文献

　　［1］ MARIE Y，DONG KK，IN SC，et al. The novel acid pump antagonists for antisecretory actions with their peculiar applications beyond acid suppression ［J］. J Clin Biochem Nutr，2006，38(1):1-8.

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　　［3］ BARCELONA PS. Gateways to clinical trials ［J］. Methods Find Exp Clin Pharmacol，2007，29(2): 153-173.

　　［4］ 孙政进，马玉卓，陈静波，等.盐酸瑞伐拉赞的合成［J］.中国医药工业杂志，2008，39(5):321-324.

　　［5］ HONG YW，LEE YN，KIM HB，et al. Processes for preparationof pyrimidine derives: WO，9818784［P］.1998-05-07.