【摘要】 目的 观察氟尿嘧啶栓联合放疗治疗老年局部晚期不可手术直肠癌的疗效和不良反应。方法 46例经病理证实的老年局部晚期不可手术的直肠癌患者接受氟尿嘧啶栓塞肛，200 mg/粒，2次/d，连用10 d。24 d为一周期，共用2个周期。同期接受盆腔三维适形放疗，46~50 Gy/23~25F，后缩野至肿瘤区继续推量至64~66 Gy/32~33F，如有残留病灶则行腔内放疗15~20 Gy。结果 CR 18例(39.1%)，PR 23例(50.0%)，SD5例(10.9%)，总有效率(CR+PR)89.1%，中位生存时间21.6个月，1、2年生存率分别为87.4%、71.9%。治疗相关毒副作用主要是腹泻和中性粒细胞减少，经对症处理患者均能耐受。结论 氟尿嘧啶栓联合放疗治疗老年局部晚期不可手术的直肠癌安全、有效，值得临床进一步研究。
【关键词】局部晚期;直肠癌;氟尿嘧啶栓;放疗
【Abstract】 Objective To observe the effect and toxicity of fluorouracil suppository and concurrent radiotherapy in elderly local advanced rectal cancer.Methods Forty-six elderly patients with ocal advanced rectal cancer were treated with 200 mg fluorouracil suppository by rectum，twice a day，for 10 days，a 24-dat cases of treatment， two cases of the treatment and combination with three dimensional-conformal radiotherapy(for46~50 Gy/23~25F and was boosted to the tumor 16~18Gy/2 weeks，2Gy/fraction，5 days/week).Intra-rectal cavity radiotherapy with 15~20 Gy for the residual lesion.Results The overall response rate was 89.1%，with CR 18 cases(39.1%)，PR 23cases(50.0%)，SD 5cases(10.9%).Median survival time，the 1、2a survival rate were 21.6 months，87.4%、71.9% respectively.Treatment-related toxicity mainly showed at diarrhea and neutrocytopenia.Conclusion Fluorouracil suppository and concurrent radiotherapy in elderly local advanced rectal cancer is safty，effective and valuable clincial study.
【Key words】
Locally advanced; Rectal cancer; Fluorouracil suppository; Radiotherapy
同期放化疗加手术治疗是局部晚期直肠癌的主要治疗手段，化疗药物仍然以氟尿嘧啶为主。然而老年晚期患者由于身体条件差、合并症多，确诊时往往失去手术机会，同时由于老年人脏器功能减退，难以耐受全身化疗带来的副作用。本研究采用氟尿嘧啶栓直肠局部给药联合体内外放疗对这部分患者进行治疗，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2003年2月至2008年3月聊城市二院和山东省肿瘤医院放疗科收治的老年局部晚期不能活拒绝手术的直肠癌初治患者46例，男29例，女17例，年龄70~87岁，所有患者均经直肠镜检查并活检取得病理证实，病理类型:高分化腺癌3例，中分化腺癌16例，低分化腺癌20例，黏液腺癌例7例。临床分期为T3~T4期，经B超、CT、胸片等检查均无远地转移，所有患者均有可测量病灶，KPS评分均≥70分，血常规及肝、肾功能正常。
1.2 治疗方法
1.2.1 氟尿嘧啶栓给药方法 氟尿嘧啶栓由文康药业有限公司鄂中制药厂提供(规格:200 mg/粒)。患者排空大便后取侧卧位，将1粒氟尿嘧啶栓塞入肛门，塞入深度根据具体癌肿部位而定，每天早、晚各一次，塞入后平卧3 h，连用10 d，休息2周，放疗期间共用20 d。
1.2.2 放射治疗
1.2.2.1 三维适形放疗 患者腹卧位，垫有孔腹部定位装置，用热塑体模进行体位固定，根据激光灯标记定位标志点。口服造影剂并憋尿，在固定体位下进行5 mm层厚增强CT连续扫描，扫描范围包括下腹部及全盆腔。勾画靶区标准:GTV:包括CT所见肿瘤范围;CTV1:包括GTV及其三维方向上外放1 cm;CTV2包括CTV1及骶前、髂内、髂外及部分髂总血管周围淋巴引流区。PTV:CTV基础上头尾及腹背方向外放1 cm，前后外放0.3 cm。采用德国西门子公司Primus直线加速器6MV-X线实施治疗。TPS计划系统进行放疗计划的优化设计。95%的等剂量线包绕95%PTV，常规分割2 Gy/次，1次/d，5 d/周。照射剂量:CTV1:64~66 Gy/32~33F，CTV2:46~50 Gy/23~25F。正常组织限量:膀胱V50<50%，股骨头V50<5%，小肠V20<50%。
1.2.2.2 腔内放疗 体外放疗结束后行肠镜检查，发现直肠癌残留则予以腔内放疗。采用192Ir放射源腔内照射，TPS制定计划决定放射源驻留位点及时间，5 Gy/次，每周2次，腔内照射总剂量15~20 Gy。
1.3 评价标准 疗效评价参照WHO实体瘤评价标准:完全缓解(CR)，即所有临床指标显示肿瘤完全消失持续至少4周;部分缓解(PR)，即肿瘤肿瘤缩小超过50%持续持续超过至少4周;稳定(SD)，肿瘤缩小不足50%，或增大不超过25%，无新病灶出现，维持4周以上;进展(PD)，肿瘤增大超过25%以上或出现新病灶。以(CR+PR)计算总有效率，不良反应按WHO标准判断。放疗结束后1个月复查肠镜和盆腔CT评价疗效。
1.4 随访与统计 所有患者随访均满2年以上，随访率100%。生存时间从治疗的第1天开始计算，至末次随访日期或死亡为止。统计采用SPSS13.0统计软件。
2 结果
2.1 近期疗效 治疗结束后的疗效评价:完全缓解18例(39.1%)，部分缓解23例(50.0%)，稳定5例(10.9%)，无进展病例，总有效率89.1%。
2.2 远期疗效 随访至2009年6月30日，46例患者均收集了完整的数据进行统计学处理，结果显示该组患者中位生存时间21.6个月(95%可信区间:18.17~25.03)，1年和2年总生存率分别为87.4%和71.9%。
2.3 治疗相关的毒副反应 以消化系统和血液系统较为常见，其中消化系统反应主要表现为腹泻，血液系统毒性反应则以白细胞减少为主，整组患者中Ⅲ级腹泻、中性粒细胞减少发生率分别为6.58%和8.7%，均无Ⅲ级以上反应。详见表1。
表1
毒副反应(例，%)
毒副反应
分级
0ⅠⅡⅢⅣ
白细胞减少14(30.4)16(34.8)12(26.1)4(8.7)0(0)
恶心呕吐22(47.8)20(43.5)4(8.7)0(0)0(0)
腹泻8(17.4)21(45.7)14(30.4)3(6.5)0(0)
肝功32(69.6)14(30.4)0(0)0(0)0(0)
肾功46(100.0)0(0)0(0)0(0)0(0)
3 讨论
直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率近年来呈上升趋势，目前已占结直肠癌总数的70%[1]。而随着人类社会老龄化，老年直肠癌的比例在逐渐增加。由于直肠癌早期症状并不典型，容易被患者忽略，所以就诊时局部晚期(T3/T4)患者居多，据报道Ⅲ期占30%~40%，Ⅳ期占20%~25%[2]，因此很多患者已失去手术机会。
术前同期放化疗是局部晚期不可手术的直肠癌的标准治疗[3]。临床研究表明，术前同期放化疗能够降低直肠癌的临床分期，可使80%的患者转变为可手术切除，显著提高了生存率。其作用原理在于化疗药物的放射增敏和可杀灭微小转移灶作用。Valentini[4]等对40例局部晚期直肠癌采取术前放化疗方案，CR23例，临床分期下降率为23%。朱亮[5]等对84例经术前放、化疗，5例患者肿瘤临床完全消退，肿瘤完全消退率(CR)达21.43%，未见疾病进展(PD)。按DWORAK，S肿瘤消退分级(TRG)，病理有效率或降期(TRG2+3+4)为82.14%。郁宝铭[6]等报道了相似的数据。然而术前同期放化疗这一标准治疗对于老年患者并不适合。老年患者因年龄大，体质差，合并症多，往往不能耐受手术带来的巨大创伤。同时老年人脏器功能减退，放疗同期加全身静脉化疗毒副反应明显增加，老年患者耐受性差，常常使治疗中断或不能完成治疗。而单纯放疗或化疗只能起到姑息性作用，疗效并不理想。
研究表明不同的给药途径疗效不同[7]，毒副反应也不一样。人们尝试和研究通过改变给药途径来提高药物在肿瘤中的局部浓度、作用时间和降低全身性毒副反应。马中山[8]等用氟尿嘧啶注射液均匀注人经生理盐水浸泡过的自制棉条，放疗前半小时放人肛门内肿瘤位置并与肿瘤接触，治疗20例外侵较重、临床分期T3~T4期且无远处转移的不可手术的直肠癌患者，结果8例完全缓解，10例部分缓解，2例无变化。3年生存率90%。结论认为放疗期间肛门内注入氟尿嘧啶，以药物直接作用于肿瘤，对肿瘤有直接杀伤作用，并减少了静脉注射的全身毒性;药物通过直肠静脉丛进入血液循环，起到了与放疗协同作用。
氟尿嘧啶是消化道恶性肿瘤的经典化疗药物，它在体内经酶转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷，与胸腺嘧啶核苷合成酶的活动中心形成共价结合，使该酶的活性受到抑制，使胸腺嘧啶核苷生成减少，导致DNA的生物合成受阻;此外，它还可变成三磷酸氟尿嘧啶核苷，以代谢物形式掺入RNA中，从而干扰RNA的正常生理功能，影响蛋白质的生物合成。氟尿嘧啶是周期特异性药物，主要作用于S期细胞。然而氟尿嘧啶进入体内后，在血中消除半衰期为10~20分，作用时间极为短暂。有研究表明抗癌药物在病灶部位药物浓度越高，接触时间越长，其对癌细胞的杀灭作用越强[9]。刘婷婷[10]等比较了氟尿嘧啶(5-Fu)通过直肠用药和全身用药后在局部和全身的分布情况，采用高效液相色谱法测定直肠癌组织、直肠癌上下肠壁肌肉及其引流区淋巴结和外周血液中5-Fu浓度，结论认为经直肠给予5-Fu栓剂后，局部癌组织及癌变周围组织中药物浓度较静脉滴注给予5-Fu明显提高，同时可有效降低化疗的不良反应。
本研究采用氟尿嘧啶栓直肠内局部给药，不良反应轻微，主要以消化系统和血液系统较为常见，其中消化系统反应主要表现为腹泻，血液系统毒性反应则以白细胞减少为主，整组患者中Ⅲ级腹泻、中性粒细胞减少发生率分别为6.58%和8.7%，均无Ⅲ级以上反应，经止泻、补液、应用粒细胞集落刺激因子等治疗，患者耐受性好，没有中断治疗者。采用栓剂塞肛，一次用药能够持续作用达12 h，塞肛2次/d，疗效得以持续作用。即实现了肿瘤局部药物高浓度，又延长了治疗时间。联合体内外放疗，实现了同步放化疗相互协同増敏的效果，使疗效进一步增加。本组46例患者完全缓解18例(39.1%)，部分缓解23例(50.0%)，稳定5例(10.9%)，无进展病例，总有效率89.1%。与马中山[8]等治疗相比有效率相似而用药方便。与董玲[11]等同期放化疗治疗相比疗效相似而副反应更轻，没有严重腹泻和会阴溃烂发生。
总之，氟尿嘧啶栓联合放疗治疗老年局部晚期直肠癌是局部晚期(不可手术)直肠癌较好的治疗方法，近期疗效好，毒副反应轻，患者容易耐受，值得临床进一步研究。
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