【关键词】 AIDS 颅内机会性感染
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起，主要侵犯人体淋巴系统和神经系统的综合征。HIV具有嗜神经性，可侵犯神经系统，包括脑、脊髓和周围神经细胞。约70 %～80 %的AIDS患者可伴神经系统病变[1-2]，其中7 %～20 %可以首发神经症状[3]。与HIV感染相关的中枢神经系统(CNS)疾病有HIV亲神经所致的原发感染、CNS的机会性感染、原发或转移的肿瘤。许多机会性感染可以累及脑，但最多见的依次为弓形虫感染、隐球菌脑膜炎、结核性脑膜炎或结核瘤、乳多泡病毒(JCV)感染引起的进行性多灶性白质脑病(PML)、巨细胞病毒感染等[4-5]。脊柱结核和横贯性脊髓炎是最常见的脊髓机会性感染。HIV感染后侵犯CD4+的T细胞，病毒在细胞内繁殖导致淋巴细胞死亡，引起细胞免疫功能缺陷[6];CD4+的T细胞数量是反映机体免疫系统状况的重要指标，它的减少和疾病的进展呈正相关关系，与机会感染发生频率呈负相关，CD4细胞计数小于200个/mm3与CD4细胞计数大于200个/mm3相比，机会感染发生率差异有统计学意义[7]。本文就HIV感染所致的常见颅内机会性感染，从病毒、非病毒两方面进行综述，以提高对CNS机会性感染的认识，避免误诊、漏诊。
1 机会性病毒性感染
最常见的机会性病毒性感染为乳多泡病毒(JCV)和疱疹病毒，包括巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒及带状疱疹病毒感染。腺病毒与EB病毒感染很少见。
1.1 进行性多灶性白质脑病 进行性多灶性脑白质病(PML)是一种罕见的CNS脱髓鞘疾病，是人类在细胞免疫功能缺陷或低下时的机会性病毒感染，病原为乳多泡病毒(JCV)。 Vidal等[5]报道219名合并神经疾病的AIDS患者中有PML患者12人，发病率为6 %。PML以渐进性或隐袭性发病，进行性加重，神经系统的表现反映出大脑半球局灶性或多灶性受累，在CT中PML典型表现为无水肿的致密非增强损害;颅脑MRI T1加权示白质内多个蓬松散在的低密度实质性损害，边缘不清，无强化及占位效应，T2加权示白质内高信号病灶。近年来，MRI新技术已成功应用于PML的早期诊断，研究表明，MR弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)及MR波谱分析(MR Spectroscopy)有助于早期发现处于临床前期的神经形态学及生化代谢异常[8]。脑脊液常规检查正常，但脑脊液PCR示JCV DNA(+)即可确诊，提取病灶组织或脑脊液细胞通过PCR方法可检出JC病毒的DNA。病理学表现为JCV侵犯星型胶质细胞和少突胶质细胞导致脱髓鞘性脑炎，但病灶很少发生炎症反应，也有研究显示JCV也侵犯小脑的颗粒细胞神经元[9]。脑特定功能区活检是诊断PML的金标准，然而这种方法临床可行性差。血清学检查不能确诊，因为正常人群中有2/3可发现抗JCV抗体。AIDS合并PML多见于CD4计数&<100个/μL者，Arai等[10]报道8例PML患者均处于严重的无免疫应答状态，他们的CD4+淋巴细胞计数均低于150/mm3，其中5例患者的CD4+细胞数低于20/mm3。尚晓涛等[11]报告2例PML患者处于AIDS的晚期，CD4计数均&<100个/μL，除并发PML外还合并其他严重的机会感染。PML需要与结脑、脑弓形虫病、中枢神经系统淋巴瘤、HIV脑病等疾病鉴别。PML患者首次出现的神经系统症状与最终死亡通常只相隔3～4个月，极少数病例可缓解并存活数年。为更好的了解PML个体间生存时间的不同，Khanna和他的同事们分析了瑞士HIV队列研究中29名PML患者，其中18名患者存活时间超过1年，11名患者存活时间短于1年;他们通过实验检测了HIV感染者在PML诊断前后针对JCV的T细胞数量及体液免疫功能的冷冻细胞及血浆样本，首要的发现是生存期相对长的病人较生存期短的病人在PML发病前体内含有更多的JCV特异性T细胞和相应抗体[12]。这些资料显示对JCV的更好的免疫应答可以延长PML患者的生存期，提示也许通过疫苗加强免疫反应可以延长患者生存时间。高效抗逆转录病毒治疗(HAART)有可能将患者的生存期延长到6～12个月， 到目前为止，PML还没有特殊的治疗方法。
1.2 巨细胞病毒(CMV)感染 CMV感染是在新生儿及感染HIV等免疫抑制的成人中发病率高、病死率高，在免疫活性正常的个体中CMV感染很普遍，血清阳性率达到50 %～90 %，但通常无症状。CMV是AIDS病人常见的机会性病毒感染病原体，通常在HIV感染晚期CD4+ T细胞计数降低时播散到CNS，约占AIDS患者的15 %～20 %，在AIDS终末期感染率可达40 %。成人CNS CMV感染可导致CMV视网膜炎、脑炎、脊髓神经根炎、皮层下痴呆、迟钝及其他明显的缺失。头颅CT正常或仅有皮层萎缩。其MRI表现无特异性，T2WI可表现为脑室周围带状高信号，增强扫描呈弥漫性室管膜下不规则强化，白质区病变不强化认为是与PML的主要区别。其他病毒如单纯疱疹病毒及带状疱疹病毒感染，MRI可表现为非特异性的水肿区及出血灶、出血性脑梗死、白质脱髓鞘等。CMV感染后脑脊液为非特异性炎性改变，脑活检可见典型的多形核细胞内含CMV包涵体。诊断非常困难，多依赖于临床表现、影像结果、病原学标记物、CSF抗体滴度等，最特异性的诊断手段是通过PCR检测CSF中CMV-DNA[13]。
2 机会性非病毒性感染
最常见的机会性非病毒性感染是弓形体感染和新型隐球菌脑膜炎，前者占5 %～20 %，后者则占5 %～15 %，国内结核性脑膜炎或颅内结核瘤亦不少见。
2.1 原虫寄生虫感染 弓形虫感染为AIDS患者最常见的原虫感染，其他的原虫寄生虫感染尚有阿米巴、囊虫病、粪线虫病等。在AIDS患者的脑感染病例当中，弓形体脑炎(toxoplasmosis encephalitis，TE)发病率仅低于HIV脑病，居第2位。而在脑占位性病变中发病率最高，尸检占13.4 %～33.0 %。虽然也有弥漫性脑膜炎，但更多的是局灶性或多灶性病变，病变的好发部位为基底节、丘脑、皮髓质交界处，小脑、脑干也可发病，85 %为多发性，约50 %患者有头痛，局灶性症状有偏瘫、共济失调、偏身感觉障碍、失语等。头颅CT病灶可有环形增强，亦可完全正常;MRI可见局灶性或多灶性病损，其MRI特征表现为病灶内层和外层为T2低信号，中层为T2高信号，外周为水肿高信号，即“靶征”[14]，增强扫描可见环形强化。常规CT和MRI检查对于鉴别弓形体感染和恶性淋巴瘤有困难，而且对于是否同时存在弓形体感染和恶性淋巴瘤也难以鉴别，MRI灌注成像对此有一定的价值。若局部脑血流量减少可能为弓形体感染，而增加则怀疑是恶性淋巴瘤。Knobel等[15]报道164例AIDS患者合并弓形体脑炎，其中3例CT正常而MRI异常，80 %病灶位于小脑幕下。脑脊液白细胞轻度增多，蛋白增高，血清抗弓形体抗体阳性。现在已可测定脑脊液中弓形体抗体。Alfonso等[16]应用PCR法检测CSF中寄生的弓形虫的DNA来诊断TE，其特异性及敏感性分别达到83.3 %和95.7 %，说明应用B1基因和B22/B23做引物的PCR法是快速可靠的诊断TE的方法，可以用来鉴别弓形虫脑炎和其他中枢神经系统疾病。Nogui等[17]应用实时PCR法进行了类似的实验，敏感性为68.8 %、特异性为100 %、100 %阳性预测值、87.8 %阴性预测值。用PCR法检测外周血样来诊断弓形虫脑病的敏感性和特异性高达80 %和90 %[18]。确诊该病仍有赖于脑活检，通常是在针对弓形体治疗而占位性病变无变化的情况下才做。
2.2 新型隐球菌感染 新型隐球菌是有荚膜的、类似酵母的霉菌，普遍存在于被鸟类粪便污染的土壤中。在AIDS病人中隐球菌是第3个常见的CNS感染的原因，仅次于HIV和弓形虫。在开展HAART(highly active anti-retroviral therapy)之前，病人CNS的隐球菌感染率超过10 %，感染隐球菌时病人的CD4细胞计数一般都低于100个/μL。国内赵建华等[19]报道12例AIDS机会性感染的患者中隐球菌脑膜炎有6例。在HIV感染人群中隐球菌脑膜炎的发病率是每年0.04 %～12 %;西欧、中欧、大洋洲的中位发病率最低;每年全球大约957 900人患隐球菌脑膜炎，约624 700人死亡[20]。隐球菌病多数可能是肺部病灶通过血源性播散到CNS，重新激活潜伏的隐球菌感染也是可能的。临床症状一般是非特异性的，病人可以表现为脑膜炎的症状，也可以表现为脑膜脑炎的症状。值得注意的是AIDS患者脑脊液生化正常或只有轻度异常，与免疫正常的新型隐球菌感染患者不同。在资源有限的医疗单位，HIV病人合并慢性脑膜炎的诊断需要鉴别隐球菌脑膜炎和结核性脑膜炎，但是实验室病原菌培养及隐球菌抗原检测不能广泛开展。有人在马维拉做过112个CM病人与46个TBM病人的临床资料的比较研究，发现脑脊液压力升高及血糖水平降低支持CM的诊断，发热、颈强直、Glasgow昏迷评分低支持TBM的诊断，此方法鉴别HIV感染病人中患CM及TBM的敏感性和特异性分别为83 %和79 %。隐球菌感染的主要形式是脑膜炎、假性囊肿和隐球菌病。脑膜炎时软脑膜增厚和浑浊化;当感染沿着血管周围间隙扩散时，血管周围间隙会因组织产生的粘液样或凝胶样物质而膨胀，被称为凝胶样假性囊肿，最多发生在基底节，且有“肥皂泡”的征象;更大的病灶就是众所周知的隐球菌病[21]，隐球菌病的组织学特征是含有少数病原体的慢性肉芽肿反应伴随轻度的炎症反应，隐球菌病最常见的感染部位是基底节、丘脑、小脑。根据敏感性来看，CSF的隐球菌抗原检测似乎是诊断隐球菌脑膜炎的最好的方法，但它在HIV阳性的病人中是不可靠的[22]。印度墨汁和粘蛋白胭脂红染色可用于检测隐球菌。隐球菌病的影像学表现多变且通常很少发现，包括脑膜脑炎、脑室内或脑实质内的隐球菌病、凝胶状的假性囊肿或脑积水。脑膜脑炎时MRT2表现为受累部位的高信号，可以看到脑膜强化。脑实质的隐球菌病是少见的，它的表现多变，但可有血脑屏障破坏后周围的血管源性水肿造成的结节样强化。隐球菌感染的死亡率很高，甚至在发达国家，因现有抗真菌药物的不足和升高的颅内压造成的合并症，HIV相关的隐球菌脑膜炎的死亡率可达约10 %～30 %。在非洲撒哈拉某地的一个队列研究中，隐球菌脑膜炎的死亡率占到HIV感染病人的13 %～44 %[23]。Chottanapund等[24]应用回顾性队列研究方法研究显示，患有隐球菌脑膜炎的HIV感染者开始抗真菌治疗同时给予抗逆转录病毒治疗会从实质上延长患者的生存时间。
2.3 脑结核瘤和结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM) AIDS脑结核病变多见于发展中国家，过去20多年里由于AIDS病人的增加，结核病的发病率明显上升，CNS结核病是AIDS的伴发病，它可以是AIDS患者的首发临床表现，可能是原先感染被再次激活或新发的获得性感染。CNS结核病至少有70 %的死亡率，大约5 %～9 %的AIDS病人合并结核病，其中2 %～18 %的病人是CNS感染，65 %的病人胸部放射学有阳性发现。该病主要的传播途径是血源性传播。结核性脑膜炎是最常见的颅内结核表现形式，炎症在基底池最突出，尤其是Willis环周围。结核瘤、结核性脓肿、大脑缺血及梗死并不常见。HIV感染可能会改变结核性脑膜炎的病理特征，HIV感染者基底部分泌物减少，而脑实质或脑膜的耐酸性杆菌检测阳性者居多。在一项研究中，CNS结核病有51 %病人有脑积水和45 %的病人有脑膜强化。Katrak等[25]研究表明，AIDS所致TBM与单纯TBM相比，认知障碍较为常见，且影像学上脑膜强化不明显。Whiteman等的一项研究中有24 %的病人患结核瘤，有颅外结核病灶的AIDS病人发现有颅内占位病变时，强烈提示脑结核瘤的可能[26]。大多数结核瘤是幕上的单发或多发的，在幕下、硬膜外或蛛网膜下腔也可见到。结核瘤早期在MRI T2加权图像为低信号改变，随疾病的进展表现为中央低信号周边围绕等信号环，与固态的干酪样坏死相符，进一步进展脓肿形成后中央表现为高信号。有时结核瘤在影像学上难以与弓形虫脑病及淋巴瘤鉴别，若伴随有脑积水、基底节的梗死、脑池的强化应该有助于结核瘤的诊断。增强扫描后非干酪化的结核瘤表现为均匀一致的结节状强化，而干酪化的结核瘤表现为环状强化。在HIV感染的CNS结核病人中，结核性脓肿更常见，与结核瘤相比病灶大且大多单发;在MRS上，结核性脓肿表现为突出的脂质和乳酸盐峰，而没有氨基酸峰，此点可以与细菌性脓肿鉴别[27]。
随着HIV感染人数的增多及AIDS晚期细胞免疫缺陷，颅内机会性感染人数增多且临床表现及脑脊液等改变不典型，造成临床诊断困难，这就要求我们临床工作者提高警惕性，对于可疑病例要做HIV筛查，避免漏诊、误诊。
参考文献
[1] Gildenberg PL，Gathe JC，Kim JH.Stereotactic biopsy of cerebral lesions in AIDS[J].Clin Infect Dis，2000，30(3):491-499.
[2] Sotrel A，Dalcanto MC.HIV-1 and it s causal relationship to immunosuppression and nervous system disease in AIDS:a review[J].Hum Patho，2000，31(10):1274-1298.
[3] Lanska DJ.Epidemiology of human immunodeficiency virus infection and associated neurologic illness[J].Semin Neurol，1999，19(2):105-111.
[4] Collazos J.Opportunistic infections of the CNS in patients with AIDS: diagnosis and management[J].CNS Drugs，2003，17(12):869-887.
[5] Vidal JE，Penalva de Oliveira AC，Fink MC，et al.Aids-related progressive multifocal leukoencephalopathy: a retrospective study in a referral center in Sao Paulo， Brazil[J].Rev Inst Med Trop Sao Paulo，2008，50(4):209-212.
[6] 吴云成，赵永波，唐孟光，等.人类获得性免疫缺陷综合征神经系统并发症临床分析[J].中华神经科杂志，2002，35(3):154-157.
[7] 赵清霞，孙燕，张洪新.儿童HIV/AIDS机会性感染与CD4细胞计数相关性分析[J].临床医学，2009，29(10):106-107.
[8] Ragin AB，Storey P，Cohen BA，et al.Whole brain diffusion tensor imaging in HIV-associated cognitive impairment[J].AJNR，2004，25(2):167-168.
[9] Wüthrich C，Cheng YM，Joseph JT，et al.Frequent infection of cerebellar granule cell neurons by polyomavirus JC in progressive multifocal leukoencephalopathy[J].J Neuropathol Exp Neurol，2009，68(1):15-25.
[10] Arai N，Kishida S，Yoritaka A.Clinical investigation of the 8 cases with AIDS -associated progressive multifocal leukoencephalopathy[J].Rinsho Shinkeigaku.2005，45(2):89-95.
[11] 尚晓涛，宋玉霞，胡丽华，等.2例艾滋病合并进行性多灶性脑白质病的报告[J].现代预防医学，2007，34(11):2194-2196.
[12] Letendre SL，Ellis RJ，Everall I，et al.Neurologic complications of HIV disease and their treatment[J].Top HIV Med，2009，17(2):46-56.
[13] Maschke M，Kastrup O，Diener HC.CNS manifestations of cytomegalovirus infections:diagnosis and treatment[J].CNS Drugs，2002，16(5):303-315.
[14] 李联忠，戴建平，赵斌.颅脑MRI诊断与鉴别诊断[M].北京:人民卫生出版社，2000:398.
[15] Knobel H，Codina C，Miro JM，et al.The recommendations of GESIDA/SEFH/PNS for improving adherence to antiretroviral treatment.AIDS Study Group of the Spanish Society of Hospital Pharmacy and the National Plan on AIDS of the Minister of Health and Consumers[J].Enferm Infecc Microbiol Clin，2000，18(1):27-39.
[16] Alfonso Y，Fraga J，Fonseca C，et al.Molecular diagnosis of Toxoplasma gondii infection in cerebrospinal fluid from AIDS patients[J].Cerebrospinal Fluid Res，2009，6:2.
[17] Nogui FL，Mattas S，Turcato Júnior G，et al.Neurotoxoplasmosis diagnosis for HIV-1 patients by real-time PCR of cerebrospinal fluid[J].Braz J Infect Dis，2009，13(1):18-23.
[18] Colombo FA，Vidal JE，Penalva de Oliveira AC，et al.Diagnosis of cerebral toxoplasmosis in AIDS patients in Brazil: importance of molecular and immunological methods using peripheral blood samples[J].J Clin Microbiol，2005，43(10):5044-5047.
[19] 赵建华，韩雄.艾滋病中枢神经系统机会性感染的特征[J].中风与神经疾病杂志，2003，20(4)：373.
[20] Park BJ，Wannemuehler KA，Marston BJ，et al.Estimation of the current global burden of cryptococcal meningitis among persons living with HIV/AIDS[J].AIDS，2009，23(4):525-30.
[21] Corti M，Villafane MF，Negroni R，et al.Magnetic resonance imaging findings in AIDS patients with central nervous system cryptococcosis[J].Rev Iberoam Micol，2008，25(4):211-214.
[22] Antinori S， Radice A， Galimberti L，et al.The role of cryptococcal antigen assay in diagnosis and monitoring of cryptococcal meningitis[J].J Clin Microbiol，2005，43(11):5828-5829.
[23] Bicanic T，Harrison TS.Cryptococcal meningitis[J].Br Med Bull，2005，72:99-118.
[24] Chottanapund S，Singhasivanon P，Kaewkungwal J，et al.Survival time of HIV-infected patients with cryptococcal meningitis[J].J Med Assoc Thai，2007，90(10):2104-2111.
[25] Katrak SM，Shembalkar PK，Bijwe SR，et al.The clinical，radiological and pathological profile of tuberculous meningitis in patients with and without human immunodeficiency virus infection[J].J Neurol Sci，2000，181(1-2):118-126.
[26] Lesprit P，Zagdanski AM，De La Blanchardiere A，et al.Cerebral tuberculosis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome(AIDS).Report of 6 cases and review[J].Meicine(Baltimore)，1997，76(6):423-431.
[27] GuptaRK，Vatsal DK，Husain N，et al. Differentiation of tuberculous from pyogenic brain abscesses with in vivo proton MR spectroscopy and magnetization transfer MR imaging[J].AJNR Am J Neuroradiol，2001，22(8):1503-1509.