盐酸尼卡地平缓释片的制备及释放度测定

【摘要】 目的：研究确定盐酸尼卡地平缓释片的处方改进的可能性并进行体外释放度测定。方法：选用HPMC和泊洛沙姆作为缓释材料，采用试凑法(error and try)优选处方，并对最优处方进行释放度测定和体外释药拟合。结果：按最优处方制得的缓释片体外释放满足要求，释药行为符合1级动力学方程。结论：该缓释片处方设计合理，工艺重现性好，缓释效果好。

【关键词】 盐酸尼卡地平;迟效制剂;释放度测定

　　[ABSTRACT] Objective: To explore the way to improve prescription of Nicardipine hydrochloride sustainedrelease tablet and determine release rate in vitro. Methods: With HPMC and poloxamer as sustainedrelease material， screened the best prescription of Nicardipine hydrochloride sustainedrelease tablet by error and try method， determined release rate and fitted with release drug in vitro. Results: Sustainedrelease tablet according to best prescription had satisfactory release in vitro， and conformed to dynamic equation at first stage. Conclusion: The screened prescription has reasonable design， good reproducibility and satisfactory release effect.

　　[KEY WORDS] Nicardipine hydrochloride; Delayed action preparation; Release determinaion

　　口服缓控释系统一直是国内外制剂研究的一个热点。药物缓控释系统的研究与开发相对药物化学结构的研究开发，优势很明显。药物缓控释系统的研究开发周期短、费用低、经济风险小、技术含量高，且能克服或减少普通制剂的不足。近年来，随着制药技术领域的不断拓宽，传统概念上认为不能制成缓控释制剂的如一些首过效应强、半衰期很短或很长的药物，通过研究制成了缓控释制剂[1]。

　　高血压是临床上常见多发病，目前临床用药需求量很大。盐酸尼卡地平[1]为二氢吡啶类钙拮抗剂[2]。与其他类降压药相比，盐酸尼卡地平能有效地降低血压，具有良好的耐受性，长期降压效果很好。是目前较为理想的降压药之一。目前国外已有盐酸尼卡地平缓释制剂上市，如日本三之内株式会社出品的尼卡地平缓释胶囊，其商品名为PerdineLA。缓释微丸或缓释颗粒中药物释放的影响因素较多，而缓释片的制备工艺较简单，产品的重现性较好。若将盐酸尼卡地平制成缓释片将是一种理想选择。本文对缓释片的处方进行了改进，实验证明改进后重现性良好，而且方法简单，适合工业生产，是具有前景的制剂产品。

　　1 材料与方法

　　1.1 试剂与仪器

　　1.1.1 试剂 盐酸尼卡地平原料药、乙醇(分析纯)、HPMC、乳糖、泊洛沙姆、Ethocel PREMTUM STD。

　　1.1.2 仪器 UV9100型紫外分光光度计、微孔滤膜、ZRDB药物溶出仪、电子天平、单冲压片机。

　　1.2 实验方法

　　1.2.1 盐酸尼卡地平缓释片制备 (1)处方的筛选[1，3，4]。以盐酸尼卡地平为主药，HPMC、乳糖、泊洛沙姆为辅料，调整辅料[5]用量，考察其释放度，筛选处方[6]。(2)制备工艺。将一定量药物及辅料混合后，加入粘合剂制成软材，18目筛制粒，在50～60 ℃使之干燥后，整粒，加入硬脂酸镁后，压片，即得。

　　1.2.2 盐酸尼卡地平缓释片含量测定 盐酸尼卡地平为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，临床上主要用于治疗心绞痛、高血压及脑血管疾病。本文利用紫外法[7]测定盐酸尼卡地平缓释片的含量。此法简单，准确。适于该制剂的常规分析。

　　1.3 盐酸尼卡地平缓释片溶出度[7]测定。

　　1.3.1 实验条件 按中国药典2000年版二部附录XC第二法操作，转速为50 r/min，用不同的释放介质，定时取释放液5.0 mL，同时补加等量介质，用0.8 μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液2.0 mL，用介质稀释至10.0 mL，以介质为空白，在239 nm处测定吸收度，同时制备标准曲线。由标准曲线计算出不同时间的释放液浓度及释放度。

　　1.3.2 标准曲线制备[1] 精密称取盐酸尼卡地平精制品适量，配制浓度为500 μg/mL的溶液作为贮备液。精密量取该溶液10 mL，置100 mL量瓶中，用水稀释至刻度。分别精密量取该稀释液0.5，1，2，3，4，5 mL，置25 mL量瓶中，用水稀释至刻度。在239 nm波长处测定吸收度。回归方程为

　　A=  3.16×103 + 4.85×102C (r=0.9999， n=6)

　　1.3.3 释放介质的选择[1] 分别选取h3O、0.1 mol/L盐酸、pH6.8的磷酸缓冲液，3种不同介质为本品进行释放试验。

　　1.3.4 释放度测定[1，7] 取本品照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD)，采用溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC)第二法装置，以水900 mL为溶剂，转速为50 r/min。依法操作1，2，4，6，8，10，12 h分别取溶液5 mL，滤过，并即时在操作容器中补充水5 mL，分别精密量取续滤液2 mL，加乙醇0.2 mL，加水稀释至10.0 mL，同法测定吸收度。计算出每片在不同时间的释放量。

　　1.3.5 释放量确定 根据本品在不同介质中释放情况，结合缓释制剂常规要求，确定盐酸尼卡地平缓释片释放度在2，6，12 h的累积释放量分别为20%～40%、40%～85%及85%以上。

　　 1.3.6 释放均一性试验 将根据所筛选出的处方制备3批样品01、02、03，用其中1批制剂置6杯溶出仪中按释放度测定方法测定释放度。

　　1.3.7 缓释片重现性试验 将自制的3批缓释片01、02、03分别进行溶出试验，以考察制备工艺的重现性。

　　2 结果

　　由图1结果可得出结论：处方六最符合溶出度释放要求。

　　2.1 处方筛选

　　图1 各处方释放曲线2.2 含量测定[1]

　　2.2.1 波长的确定 根据所得在不同溶剂盐酸尼卡地平的紫外最大吸收波长可确定盐酸尼卡地平缓释片的测定波长为：(239±1) nm

　　2.2.2 含量测定结果 根据所筛选出来的处方自制了3批样品01、02、03，并进行了含量测定。见表1。表1 3批样品的含量结果由表1可得出这3批样品的含量符合90%～110%的要求。

　　2.2.3 释放介质的选择[1] 该制剂在水及0.1 mol/L盐酸中释放行为除前2 h略有差异外，基本相同，在这2种介质中均以平缓持续的释放行为释放。在pH6.8的磷酸缓冲液中，同前2种相比释放较缓慢见表2。这是由于盐酸尼卡地平在该介质中溶解度较小的缘故。按以往缓释制剂理论，缓释制剂应加部分速释成分以尽快达到所需血药浓度。但本制剂为长期用药，连续服药后可达稳态，可需要加速达到峰浓度。本品是抗高血压药，首次服药后血药浓度上升过快会使患者感到不适，因而平稳释放更有利于患者使用。表2 药物在不同介质中各时间点的释放百分率

　　根据缓释片体外释放度与体内吸收分数的相关分析结果，选定水作为盐酸尼卡地平缓释片的体外释放介质。

　　2.2.4 释放均一性试验[8]结果 所制备的盐酸尼卡地平缓释片批内释放均一性良好。见图2。

　　2.2.5 缓释片重现性实验[10]结果 缓释片的批间制备工艺重现性好。3批制剂的释放曲线之间相差不大。见图3。

　　图2 批内6片缓释片在各时间点的释放曲线 图3 01、02、03批自制缓释片的释放曲线2.3 释放度特性[9，10]

　　将所制得的盐酸尼卡地平缓释片3批样品用Peppas方程拟合如下：01、02、03批的m值分别为0.770 6、0.783 9、0.814 3。

　　结果：3批样品m值均在0.50～1.0之间，说明释放机制应该是扩散和溶蚀同时有作用。

　　又将这3批样品进行了具体分析，将前4个点(mb)和后3点(ma)分别拟合，得出以下结果：mb值01、02、03批分别为0.892 9、0.903 0、0.937 4;ma 值01、02、03分别为0.270 1、0.324 1、0.333 2。

　　结果：说明以HPMC为凝胶骨架的药物前期以松弛控制释放，机制释放即以扩散和溶蚀协同作用的机制释药，在后期，主要是以扩散机制释药。

　　3 讨论

　　本文研究确定盐酸尼卡地平缓释片的处方改进的可能。通过试凑法(error and try)，按因素和水平进行处方筛选，确定了盐酸尼卡地平缓释片的最优处方，自制样品含量测定范围：94.9%～96.1%，符合含量要求;缓释效果好，符合释药标准即2 h:20% ～40%，6 h:40% ～85%， 12 h:85%以上;经Peppas方程拟合其释药行为符合1级动力学方程。而药物释放机理研究表明，缓释片中药物以扩散、溶蚀并存的混合型机制释放。该处方设计合理，方法简单，工艺重现性好，适合工业生产。

参考文献

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