作者：钟依平 应瑛 周灿权 徐艳文 王琼 李洁 李瑾 沈晓婷
【摘要】 【目的】 探讨甲状腺自身抗体阳性对体外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕治疗后妊娠流产的影响。【方法】 回顾性分析2009年1月至2010年1月在中山大学附属第一医院生殖医学中心接受IVF治疗患者的资料，其中63名甲状腺抗体阳性但甲状腺功能正常者列入研究组，359名因单纯输卵管阻塞因素行IVF治疗者列入阴性对照组。【结果】 甲状腺自身抗体阳性的不孕患者的IVF-ET受精率、种植率、妊娠率及流产率分别为72.9%，17.5%，31.7%，52.6%，对照组的受精率、种植率、妊娠率及流产率分别为73.6%，17.1%，33.2%，26.4%，其中IVF流产率明显高于对照组，差异有统计学意义。 【结论】 甲状腺抗体阳性患者行IVF-ET治疗后妊娠流产率明显增高，IVF治疗前和治疗过程中调节甲状腺自身免疫功能可能有一定的临床价值。
【关键词】 甲状腺自身抗体; 体外受精-胚胎移植; 流产
Abstract： 【Objective】 To investigate the impact of antithyroid antibody on miscarriage rate of in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET) pregnancy. 【Methods】 To retrospectively analyze the data of patients receiving IVF treatments in Reproductive Medicine Center of the First Affiliated Hospital， Sun Yat-sen University， From January 2009 to January 2010，including 63 euthyroid patients with anti-thyroid antibodies for study group， and control group consists of 359 patients undergoing IVF treatments for pure tubal occlusion. 【Results】 Respectively， the fertilization rate， implantation rate， pregnancy rate， and miscarriage rate of women with positive antithyroid antibodies were 72.9%， 17.5%， 31.7%， and 52.6%， and in control group the corresponding data were 73.6%， 17.1%， 33.2%， and 26.4%， among which the miscarriage rate was significantly higher in study group (ATA + group). 【Conclusion】 Our data show miscarriage rate after IVF-ET pregnancy is significantly higher in antithyroid antibody-positive patients， therefore， regulating thyroid autoimmune function before and during IVF programme may have some clinical value.
体外受精—胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer， IVF-ET)后妊娠流产率较高，其影响因素众多，其中包括年龄，不孕因素，促排卵方案，不孕年限，移植胚胎数量及质量，子宫情况等，近年来有研究者[1]认为接受助孕治疗的甲状腺自身抗体(antithyroid antibody， ATA)阳性的不孕患者即使甲状腺功能正常时仍有较差的IVF结局，但目前国内未见相关报道。甲状腺自身抗体对IVF-ET的影响，及IVF-ET治疗前和治疗中是否应采取一定的辅助治疗措施以调节甲状腺自身免疫状态仍未达成共识。
1 材料与方法
1.1 研究对象
研究对象为2009年1月至2010年1月在中山大学附属第一医院生殖医学中心接受IVF-ET治疗的患者，A组：为63名甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibody，TG-Ab)和/或甲状腺过氧化物酶抗体(anti-thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)阳性但甲状腺功能正常的不孕患者，不孕因素包括输卵管因素和/或盆腔粘连，子宫内膜异位。B组：为359名因女方单纯输卵管阻塞因素不孕的患者，剔除输卵管积水患者。
1.2 方 法
1.2.1 IVF-ET 所有研究对象均应用本中心常规IVF-ET垂体降调节长方案[促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist， GnRH-a)/促性腺激素(gonadotropin，Gn)/人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin， HCG)序贯方案]进行促排卵[2]，药物剂量根据患者年龄，基础窦卵泡数及基础激素水平予以调节，阴道超声联合血雌二醇(estradiol，E2)水平检测卵巢反应性，至卵泡成熟(超声实时显像见双卵巢内有1个以上卵泡直径大于18 mm时)，予HCG 5 000 ～ 10 000 IU诱导卵母细胞最后成熟，36 h后行阴道超声介导下穿刺回收卵母细胞，卵母细胞于体外培养4 ～ 6 h进行体外受精，42 ～ 45 h后按本中心的胚胎评分系统选择1 ～ 3个优质胚胎进行新鲜胚胎移植。胚胎移植后14 d检测尿或血?茁-HCG，如结果提示妊娠(生化妊娠)则于胚胎移植后5周行阴道超声检查以确定妊娠。
1.2.2 临床资料收集
在治疗周期前月经周期第2 ～ 3天采血分离血清，测定血清基础促卵泡素(follicle-stimulating hormone，FSH)、基础促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、基础E2水平。检测技术为微粒酶标免疫分析法(Abbott Axsym System， 美国)。甲状腺抗体检测采用免疫荧光技术检测外周血甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体浓度，如甲状腺球蛋白抗体≥40 IU/ML和∕或甲状腺过氧化物酶抗体≥35 IU/ML即定义为甲状腺自身抗体阳性[1]。在IVF-ET治疗周期收集女方年龄，体质量指数(body mass index，BMI)，促性腺激素(Gn)使用天数，总促性腺激素(Gn)剂量，获卵数，促性腺激素(Gn)量/卵子数，平均每周期的鲜胚移植数(FET/cycle)，受精率，妊娠率，种植率，流产率。
1.3 统计学分析
数据分析采用SPSS 13 for Windows软件。两组定量资料的比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验，定性资料的比较则采用卡方检验，确定检验水准ɑ为0.05，当P﹤0.05，认为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 一般资料
两组患者的年龄、体质量指数、基础FSH、基础LH及基础E2均无统计学差异，详见表1。
2.2 两组超排卵情况及IVF妊娠结局比较
甲状腺自身抗体(ATA)阳性不孕患者与对照组比较其超排卵参数[促性腺激素(Gn)使用天数，总促性腺激素(Gn)剂量，获卵数及每个卵子的平均Gn用量]和IVF-ET的受精率、移植胚胎数、种植率、妊娠率无显著差异，但ATA阳性组的流产率明显高于对照组，差异有统计学意义，详见表2。
3 讨 论
3.1 甲状腺自身免疫与IVF-ET妊娠流产
我们的研究结果提示，甲状腺自身抗体阳性不孕女性的一般情况及IVF-ET治疗时的促排卵情况(促排卵天数，总Gn用量，获卵数及平均每个卵子的Gn用量等)、受精率、每周期的平均新鲜胚胎移植数目、种植率及妊娠率与甲状腺自身抗体阴性患者相比无明显差异，但甲状腺自身抗体阳性不孕患者妊娠后的流产率明显高于对照组。
我们的结果与近年来部分研究者的研究结果一致，甲状腺自身抗体与ART后的妊娠率无关，但妊娠后的流产风险明显增高[4-6]，患有甲状腺自身免疫疾病(autoimmunity thyroid disease，AITD)的女性妊娠后早期流产风险增加2 ～ 5倍[6]。Poppe等[7]报道AITD不影响胚胎种植，患AITD的不孕女性助孕治疗时的妊娠率与对照组无差异，流产率则明显增高。有研究认为TPO-Ab+和TPO-Ab-患者的妊娠率无差别，但甲状腺自身免疫异常对流产有显著影响[8]。甲状腺自身抗体阳性或促甲状腺激素释放激素(thyrotropin releasing hormone， TRH)刺激试验甲状腺反应低下等轻度甲状腺异常情况与较高的流产率相关，因此评估甲状腺自身免疫和甲状腺功能对反复自然流产患者尤为重要[8]。关于甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体与妊娠丢失相互作用的病理生理学机制可能为：①激素和甲状腺抗体的生化作用可能直接导致妊娠丢失;②甲状腺自身抗体并非导致妊娠丢失的真正因素，而是继发于自身免疫疾病的一项生化指标[9]。
3.2 甲状腺自身免疫与不孕
有研究结果显示近6%的育龄妇女出现甲状腺抗体阳性、近2%出现甲状腺功能低下、而约1.3%则表现为甲状腺功能亢进[10-11]。与年龄匹配的生育正常的女性相比，不孕女性甲状腺自身免疫异常者明显增多，尤其是患有子宫内膜异位症或多囊卵巢综合症的不孕女性[7]。甲状腺过氧化物酶抗体阳性妇女患不孕的风险会显著增高，尤其是子宫内膜异位症所致不孕，其可能的原因是TPO-Ab滴度越高，并发甲状腺功能异常的风险越大，主要表现为甲状腺功能低下，因此反复IVF-ET失败、反复流产、子宫内膜异位症的患者应系统性检测促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone， TSH)、游离甲状腺素(free thyroxine， FT4)及甲状腺自身抗体，明显的甲状腺功能异常和亚临床期的甲状腺功能低下与不孕有关，应予以处理[12]。甲状腺激素可能通过直接作用于卵巢，或间接作用于性激素结合球蛋白、泌乳素及GnRH分泌与凝血因子的生成而影响月经周期，治疗调节甲状腺功能可使月经恢复正常进而改善生育状况[7]。甲状腺自身免疫在不明原因不孕及种植失败上均产生了不利作用[13]。
3.3 辅助生殖与甲状腺自身免疫异常及其处理
有研究证实控制性促排卵(controlled ovarian stimulation， COS)对甲状腺功能有明显影响，尤其是甲状腺自身免疫异常患者。因此建议反复IVF-ET失败、反复流产、存在自身免疫疾病及其相关疾病(如子宫内膜异位症)，在助孕治疗前应评估此类患者的甲状腺功能和甲状腺自身免疫情况，虽然COS后的甲状腺功能变化不能预测妊娠结局，但仍应在控制性促排卵结束后及妊娠期间继续密切观察AITD患者的甲状腺情况，并在必要时予以处理[7]。同样，对于甲状腺自身免疫异常女性，甲状腺对卵巢刺激的反应也会发生改变，因此即使是亚临床期的甲状腺功能异常者在妊娠前和妊娠期间应予以相应处理[6]。
有研究认为高流产率与甲状腺的妊娠耐受力降低有关，甲状腺激素替代治疗可提高足月活产率，且较免疫治疗有效[8]。联合运用泼尼松龙、阿司匹林、黄体酮和叶酸对自发性习惯性流产患者有效，其活产率比空白对照组高，而且未发现明显不良反应，试验组活产胎儿的胎龄和出生体质量与空白对照组无显著差异[14]。甲状腺自身免疫异常患者联合运用泼尼松龙和低剂量阿司匹林可提高卵子质量、IVF种植率和妊娠率，可能原因是低剂量阿司匹林通过增加卵巢血流使更多的卵子生长成熟，进而提高妊娠率，以及低剂量阿司匹林 + 泼尼松龙可降低局部的血栓烷A2/前列环素比值以降低子宫血管张力，增加子宫血流、改善内膜容受性从而提高妊娠率。有研究提示应在促排卵同时使用糖皮质激素，而在ET后使用则不能充分改善内膜容受性[15]。
我们的数据显示甲状腺自身免疫异常患者IVF流产率明显高于对照组，因此建议助孕治疗前应检测患者的甲状腺自身抗体及甲状腺功能，尤其是反复IVF-ET失败、反复流产、存在自身免疫疾病及其相关疾病的患者(如子宫内膜异位症)，异常者在助孕前、助孕期间及妊娠期间予以相应处理。
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