急性胰腺炎肝损伤分析进展

【关键词】 急性胰腺炎 肝损伤 综述
　　急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是临床常见的急腹症，常并发肝、肾、肠道等胰外器官损伤。肝脏是胰腺血液回流的第一站，又是多种细胞因子的灭活场所，因此可以认为肝脏是累及的最主要的胰外脏器之一。国外Halonen K[1]研究发现重症急性胰腺炎(SAP)并发肝损伤者达88.9％，肝功能损伤是SAP严重、有时是致命的并发症。围绕急性重症胰腺炎相关肝损伤的机制和治疗有着众多的研究，现将目前研究进展作一综述。
　　1 病因、临床表现及病理改变
　　张小平等[2]在一项对185例AP并肝损伤患者的系统回顾性研究中发现胆源性所占比例最高(51.4％)，其次为高脂血症(19.5％)、酒精性(18.4％)、胆源性合并高脂血症(6.0％)、胆源性合并酒精性(4．0％)、酒精性合并高脂血症(5.0％)、暴饮暴食(3．0％)及不明原因(2.7％)。藤晓琨[3]在一项对311例AP肝功能损伤程度对比中发现胆源性因素与高脂血症并存时患SAP明显增加，单因素中胆源性胰腺炎所致肝功能损害的程度最高，而合并高脂血症时肝功能损害进一步加重。肝功能损害程度与AP的严重程度呈正相关。SAP并发肝损伤临床上主要以肝酶学改变为主，伴以总胆红素升高明显的肝细胞性黄疸为特点，肝功能异常出现早，多于发病24 h以内即可出现。
　　2 发病机制
　　2.1胰腺蛋白酶与肝损伤
　　AP时炎症胰腺组织释放大量蛋白酶，如胰蛋白酶、弹性蛋白酶、脂肪酶、细胞色素P450、溶血卵磷脂等，通过门静脉直接回流人肝脏。在导致肝功能异常中起重要作用。目前研究认为胰弹力蛋白酶在胰外脏器损伤中作用更加重要，Mur M M等[4]的研究发现胰弹性蛋白酶能诱导肝Kupffer细胞产生TNF-α，体外实验，氯化钆能显著减少胰弹性蛋白酶诱导的TNF-α的产生，同时Kupffer细胞TNF-αmRNA的表达和NF-κB活性明显降低；体内实验中，抑制Kupffer细胞能减少胰弹性蛋白酶诱导的TNF-α的产生，降低转氨酶活性，减少肝坏死。
　　2.2肠源性内毒素血症与肝损伤
　　SAP时因炎症反应液体渗出，肠道组织缺血，再灌注后产生大量氧自由基，使肠黏膜受损，加之AP患者常肠道缺乏食物刺激，肠道屏障功能减弱，肠道内的细菌和内毒素移位，造成内毒素血症，内毒素可促进钙离子从细胞外向细胞内转移，降低细胞外Ca2＋ -ATP酶的活性，从而使得Ca2+在胞浆内蓄积而致低钙血症。而Ca2+是重要的细胞内第二信使，低钙血症时其信使功能受损影响很多细胞正常程序，从而造成组织细胞损伤。肝脏巨噬细胞表面存在CDl4、TLR4等多种内毒素相关受体；内毒素还可直接通过激活血清磷脂酶A2(PLA2)破坏细胞膜；激活血管活性物质，导致血管舒缩功能紊乱。引起肝脏的微循环障碍，加重肝损伤。
　　2.3胰腺炎相关性腹水与肝损伤
　　急性坏死性胰腺炎时可产生胰腺炎相关性腹水(pancreatitis-associated ascitic fluid，PAAF)，Ueda T等[5]利用大鼠腹腔注射PAAF诱导肝细胞损害的研究发现，SAP组在造模2 h后肝细胞出现严重的酸中毒、钠超负荷、能量储备下降，而腹腔注射PAAF组虽然没有引起低血压，但也同样导致肝细胞的内环境和储能平衡失调，并且这种损害与暴露的时间有关.
　　2.4细胞因子炎症介质与肝损伤
　　（1) TNF-α：目前认为TNF-α在参与SAP病理机制中是最重要的炎性因子之一。有研究发现肝巨噬细胞（KC）介导p38MAPK激活核因子-κB (NF-κB ) ，并进一步诱导肝KC产生TNF-α，它与SAP相关肝损伤有一定作用[6，7] 。Malleo等[8]实验研究证实TNF-α是导致SAP炎症反应及休克的最重要因素之一，它可使肝细胞凋亡和坏死，导致严重的肝损伤;而给予药物治疗后， TNF-α表达水平明显下降，且SAP和外周器官损伤程度明显改善[9] 。
　　（2) IL-18：IL-18是一种新的促炎症细胞因子，也是目前研究AP导致肝损伤机制的热点，它在AP的具体生理机制尚未完全明确。Ueno N等[10]实验发现。IL-18不仅在AP早期即可升高，而且它的表达还会随着AP的病情发展持续增高，IL-18在炎症免疫反应中发挥着多种生物学作用，它可增强细胞介导细胞毒性的自然杀伤细胞的作用，诱导Fas配体表达，增加Thl细胞(T辅助细胞)1型的表达。
　　（3) IL-1：lL-1主要作用是诱导产生黏附分子，激活中性粒细胞，使之黏附并脱颗粒，释放氧自由基和蛋白水解酶。作为AP重要的始动因子，IL-1可诱导IL-6、TNF及其自身分泌。
研究发现在内毒素应激下，Kupffer细胞能产生IL-18，介导肝细胞合成细胞因子诱导中性粒细胞化学趋化因子(CINC)，促进中性粒细胞在肝组织中的聚集和中性粒细胞弹性蛋白酶的释放，进而引起肝损伤。 　　 （4) IL-10：IL-10是重要的抗炎介质，其主要作用是抑制巨噬细胞向1型辅助性T细胞(Thl细胞)呈递抗原，减少巨噬细胞主要组织相容性复合物2类分子(MHC-2)的表达，从而抑制细胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等的合成[11]。
　　（5) IL-8：IL-8是一种主要由中性粒细胞产生的强有力的中性粒细胞趋化因子和活化因子，它由单核／巨噬细胞、内皮细胞产生，具有诱导T、B细胞分化，增强NK细胞杀伤靶细胞，促进吞噬等功能，在中性粒细胞介导的组织损伤中起重要作用，目前认为TNF-α、IL-6、1L-1诱发的炎症反应很大程度上是通过诱导以IL-8为代表的趋化因子的产生而实现的。
　　（6) 一氧化氮(NO)：NO在AP导致肝损伤中的作用尚有争议。目前多数研究认为它在AP导致肝损伤的作用呈双向作用。过量的NO产生，可致血管过度扩张，使胰腺及肝脏呈低灌注状态，致肝脏血循环障碍及造成缺血-再灌注损伤；另外NO为血管舒张因子，适量的NO可通过调节肝脏血流而起到保护肝脏作用。
　　（7) NF-κB：NF-κB是AP发病、介导肝等脏器损伤的研究新热点。Murr M M等[12]朝通过体内、外实验研究发现，Kupffer细胞介导p38MApK、ERKI／2和SAPK／JNK磷酸化、激活NF-κB以及相关炎性细胞因子的表达均具有时间依赖性，TNF-amRNA、FasLmRNA等的峰值随上述几种物质峰值的出现而出现，但减退时间相对滞后，表明NF-κB在AP时细胞因子基因表达中起中心作用，可能是细胞因子级联反应的重要开关。
　　2.5细胞凋亡与肝损伤
　　目前越来越多的研究表明，SAP发生时的肝细胞凋亡可能是导致肝功能损伤的重要原因。TNF-α等细胞因子在细胞凋亡中的作用已较明确。PAAF诱导的肝损伤和肝细胞凋亡主要是通过激活p38-促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和半胧氨酸蛋白酶-3(caspase-3)依赖的促凋亡途径来发挥作用。
　　3 治疗
　　目前研究表明L-精氮酸(L-Arg)、钙离子拮抗剂、生长抑素及多种炎症介质(TNF-α，NF-κB等)抑制剂、氧自由基清除剂等能在AP时并发肝损伤起保护作用，早期经十二指肠镜胆管取石对胆源性胰腺炎及腹腔灌洗治疗SAP并发大量胰性腹水明显改善AP或SAP临床疗效明确，能够预防AP或SAP并发肝损伤发生或减轻肝损伤。糖皮质激素在AP或SAP地位有较多争议，Cosen Binker LI等[13]发现糖皮质激素对AP大鼠具有预防损伤作用且与给药时间和剂量相关，在诱导AP前30 min给予氢化可的松4 mg／kg效果最佳，过高或过低则效果欠佳。王刚等[14]研究发现早期肠内营养联合生大黄通过维护肠黏膜屏障功能改善肝脏微循环障碍、抑制肝脏急性炎症反应、氧化反应和肝细胞凋亡等作用能够减轻AP伴肝损伤。持续性血液滤过可清除血液中大量的炎症介质，稳定血流动力学，增加摄氧量，改善微循环，能够有效地保护和预防肝损伤。
　　4 结语
　　综上所述，重症急性胰腺炎(SAP)易发生多器官损伤如肝、肾、肠道等。其中肝脏是主要受损脏器之一，肝细胞损害程度与胰腺炎的程度呈正相关。对于这些并发症的认识和处理直接关系到SAP的临床治疗效果，一方面严重的肝损害可发展为肝功能衰竭，导致患者死亡，另一方面肝功能受损后，肝脏对毒性物质、生物活性产物的解毒以及清除能力下降，致病因子更易通过肝脏屏障而进入体循环，对全身其他组织器官造成损害，为多器官功能衰竭奠定了基础。所以保护肝脏功能并阻断其损害至为重要。AP引起肝损伤的因素多样，机制复杂，这些因素除单独引起肝损伤外，它们之间复杂的协同作用进一步加重了对肝脏的损伤。因此，对肝损伤的防治应从病因，发病机制人手，采用综合的治疗原则控制AP的进展。
参 考 文 献
[1] Halonen K，Pettila V，Leppaniemi A K，et a1．Multiple Organ Dysfunction Associated with Severe Acute Pancreatitis[J]．CritCare Med.2002，30：1274-1279．
[2] 张小平，赵凯．急性胰腺炎肝损害185例临床分析[J]．中国临床杂志．2007.11(22)：83-84．
[3] 藤晓琨.高脂血症对急性胰腺炎肝功能损伤程度的影响[J]．中国厂矿医学，2007，20(2)：54．
[4] Mur M M，Yang J，Fier A，et a1．Pancreatic Elastase Induces　Liver Injury by Activating Cytokine Production[J]．J Gastrointest Surg，2002，6(3)：474-48.
[5] Ueda T，Takeyama Y，Takase K，et a1．Hematin is One of the　Cytotoxic Factors in Pancreatitis-associated Ascitic Fluid that　Causes Hepatocellular Injury[J]．Surgery，2002，131：66-74．
[6] 王刚，孙备，孟庆辉等.早期肠内营养联合生大黄对大鼠急性坏死性胰腺炎肝损伤的影响[J]．胰腺病学，2007，7(2)：104-106．